Czy nowoczesne leczenie po zawale serca przynosi korzyści?
Empagliflozyna po zawale mięśnia sercowego – zmniejsza stan zapalny i modyfikuje bliznę, a w połączeniu z sacubitril/valsartanem redukuje ryzyko arytmii komorowych
Mimo postępów w strategiach reperfuzji i farmakoterapii, zachorowalność i śmiertelność po zawale mięśnia sercowego (MI) pozostają znaczące. Zgony w przewlekłej fazie MI są głównie związane z niekorzystnym remodelingiem lewej komory (LV), rozwojem niewydolności serca (HF) i arytmiami komorowymi (VA). Nowe badanie przeprowadzone na modelu świńskim rzuca światło na potencjalne korzyści wczesnego wdrożenia empagliflozyny oraz jej kombinacji z sacubitril/valsartanem po MI.
Remodeling serca po zawale to złożony proces. Uszkodzony mięsień sercowy wywołuje ostrą reakcję zapalną, charakteryzującą się uwalnianiem cytokin prozapalnych i infiltracją leukocytów do miokardium. “Pierwotna reakcja zapalna przechodzi w fazę naprawczą, charakteryzującą się odkładaniem kolagenu i tworzeniem blizny” – piszą autorzy badania. Choć blizna utrzymuje integralność strukturalną serca, prowadzi również do niekorzystnego remodelingu strukturalnego i elektrycznego, przyczyniając się do dysfunkcji serca i arytmii komorowych.
W ostatnich latach wprowadzenie nowych leków, takich jak sacubitril/valsartan i empagliflozyna, znacząco poprawiło wyniki kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca. Sacubitril/valsartan hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron i chroni endogenne peptydy natriuretyczne przed degradacją, modulując ogólnoustrojowy stan zapalny oraz korzystnie wpływając na remodeling LV i włóknienie mięśnia sercowego. Empagliflozyna, inhibitor kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2i), wykazała korzyści sercowo-naczyniowe, w tym zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej i ponownych hospitalizacji z powodu HF. Efekty te przypisuje się modulacji stanu zapalnego, redukcji stresu oksydacyjnego, zmianie metabolizmu serca i poprawie remodelingu LV.
- Empagliflozyna zmniejsza stan zapalny i modyfikuje strukturę blizny pozawałowej
- Kombinacja empagliflozyny z sacubitril/valsartanem redukuje ryzyko arytmii komorowych o 50%
- Terapia skojarzona prowadzi do korzystnego remodelingu elektrycznego i strukturalnego serca
- Wczesne wdrożenie leczenia (1 dzień po zawale) przynosi najlepsze efekty terapeutyczne
Czy wyniki badań potwierdzają działanie empagliflozyny?
Oba leki mają potencjał zapobiegania zdarzeniom arytmicznym, przy czym sacubitril/valsartan wykazuje zmniejszenie nagłej śmierci sercowej i arytmii komorowych, a inhibitory SGLT2 – redukcję migotania przedsionków. Jednak ich skuteczność w ostrej fazie po zawale mięśnia sercowego pozostaje w dużej mierze niezbadana. Niedawno opublikowane wyniki badania EMPACT-MI (Trial to Evaluate the Effect of Empagliflozin on Hospitalization for Heart Failure and Mortality in Patients With Acute Myocardial Infarction) wskazują, że empagliflozyna po MI zmniejsza ryzyko pierwszej i wszystkich hospitalizacji z powodu HF, choć nie zmniejsza złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego obejmującego hospitalizację z powodu HF lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny.
Badacze postawili sobie za cel ocenę wpływu wczesnego podania empagliflozyny, z lub bez sacubitril/valsartanu, na stan zapalny, stres oksydacyjny, zmiany metaboliczne, remodeling strukturalny i elektryczny serca oraz prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii komorowych w modelu pozawałowym.
W badaniu 30 świń zostało poddanych niereperfuzowanemu zawałowi mięśnia sercowego, a następnie losowo przydzielonych do trzech grup terapeutycznych: (1) grupa kontrolna po MI, otrzymująca leczenie beta-blokerem (BB) – bisoprololem (1,25 mg dziennie), (2) grupa empagliflozyny, otrzymująca BB w połączeniu z empagliflozyną (10 mg dziennie), oraz (3) grupa empagliflozyna+sacubitril/valsartan, otrzymująca BB w połączeniu z empagliflozyną i sacubitril/valsartanem (49/51 mg dwa razy dziennie). Wszystkie leki podawano doustnie, rozpoczynając 1 dzień po MI i kontynuując przez 30 dni.
Badacze przeprowadzili kompleksową ocenę obejmującą obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego serca (CMR) z późnym wzmocnieniem gadolinem (LGE), mapowanie elektroanatomiczne wysokiej gęstości (HDM), testy indukcji częstoskurczu komorowego (VT), monitorowanie EKG, analizy immunologiczne, ocenę stresu oksydacyjnego, analizy metaboliczne oraz badania histopatologiczne i immunohistochemiczne. Ta wieloaspektowa ocena pozwoliła na dokładne zbadanie wpływu terapii na różne procesy patofizjologiczne po MI.
Wyniki badania były obiecujące. W porównaniu z grupą kontrolną i grupą empagliflozyna+sacubitril/valsartan, grupa otrzymująca samą empagliflozynę wykazała zmniejszoną systemową odpowiedź zapalną po MI, ze znaczącym spadkiem krążących leukocytów w 2. i 15. dniu po MI. Dodatkowo, tylko u zwierząt otrzymujących empagliflozynę, liczba aktywowanych monocytów CCR2+ (C-C chemokine receptor 2) zmniejszyła się w 15. dniu po MI. “Monocyty CCR2+ są aktywowanymi monocytami, które obfitują podczas pierwszego szczytu zapalnego po zawale mięśnia sercowego. Są one rekrutowane przez serce, gdzie różnicują się w prozapalne makrofagi CCR2+, które przypominają klasyczne makrofagi M1 i promują patogenny niekorzystny remodeling serca i dysfunkcję po zawale” – wyjaśniają badacze.
Zwierzęta z grupy kontrolnej miały wyższą medianę wartości nieutrwalonego częstoskurczu komorowego (VT) w porównaniu z dwiema grupami leczenia. Złożony punkt końcowy zgonu sercowo-naczyniowego lub indukcji VT wystąpił u 100% zwierząt w grupie kontrolnej, 75% w grupie empagliflozyny (różnica nieistotna statystycznie w porównaniu z kontrolą) i 50% w grupie empagliflozyna+sacubitril/valsartan (p=0,025 w porównaniu z kontrolą).
Badanie wykazało, że nowoczesne leczenie po zawale serca może znacząco poprawić rokowanie pacjentów. Empagliflozyna moduluje odpowiedź zapalną i zwiększa biodostępność tlenku azotu, podczas gdy dodanie sacubitril/valsartanu dodatkowo poprawia architekturę blizny pozawałowej. Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania: krótki okres obserwacji (30 dni), brak reperfuzji w modelu badawczym oraz stosowanie tylko beta-blokera jako leczenia podstawowego. Wyniki wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych.
Jak mechanizmy działania wpływają na perspektywy terapii?
Jakie mechanizmy mogą stać za obserwowanymi efektami? Empagliflozyna moduluje odpowiedź zapalną, zwiększa biodostępność NO i modyfikuje skład kolagenu blizny, co może korzystnie wpływać na proces gojenia i remodeling po MI. Kombinacja empagliflozyny z sacubitril/valsartanem dodatkowo wpływa korzystnie na architekturę blizny, co przekłada się na zmniejszenie ryzyka VT. “Proces tworzenia blizny i skład kolagenu są ważne w modulowaniu remodelingu LV. Wcześniejsze dane sugerują, że zwiększony stosunek kolagenu I/III sprzyja zmniejszonej elastyczności ściany LV i przyczynia się do niekorzystnego remodelingu LV, wpływając na funkcję serca” – podsumowują autorzy.
Badanie obejmowało również analizę in vitro na linii komórkowej kardiomiocytów AC16, gdzie badano wpływ empagliflozyny i kombinacji empagliflozyny z sacubitril/valsartanem na stres oksydacyjny wywołany H₂O₂. Wyniki sugerują, że leczenie skojarzone empagliflozyną i sacubitril/valsartanem, podawane zarówno przed, jak i po uszkodzeniu H₂O₂, zachowuje żywotność komórek. Otwiera to drzwi do dalszych badań nad tym, czy te leki mogłyby mieć działanie ochronne, gdy są podawane przed i po zdarzeniu niedokrwiennym.
Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak punktów końcowych klinicznych w grupie empagliflozyny i stosunkowo krótki okres obserwacji (30 dni), co ogranicza zastosowanie wyników do długoterminowych wyników klinicznych, takich jak zgon czy hospitalizacja. Ponadto, zastosowanie modelu MI bez reperfuzji, choć przydatne do badania włóknienia, remodelingu serca i arytmii komorowych, nie jest zgodne z obecną praktyką kliniczną, gdzie reperfuzja jest standardem opieki. Zwierzęta otrzymywały tylko beta-bloker jako podstawowe leczenie HF, i nie jest jasne, jak dodanie innych standardowych leków mogłoby wpłynąć na wyniki. Wreszcie, analiza podgrup według płci była ograniczona przez małą wielkość próby w każdej grupie, co zmniejszało moc statystyczną do wykrycia różnic specyficznych dla płci.
Podsumowując, wczesne rozpoczęcie podawania empagliflozyny po MI wywiera ostry efekt immunomodulacyjny, moduluje biodostępność NO i skład kolagenu blizny oraz zwiększa poziom ochronnych lipidów w wątrobie, bez wpływu na funkcję serca i indukcję arytmii komorowych. Leczenie skojarzone empagliflozyną i sacubitril/valsartanem promuje zmniejszenie kolagenu I i stosunku kolagenu I/III w bliźnie, stymuluje korzystny remodeling elektryczny i strukturalny oraz prowadzi do zmniejszenia indukcji VT po MI. Wyniki te mają potencjalne implikacje kliniczne dla pacjentów po zawale mięśnia sercowego i zasługują na dalsze badania.
Podsumowanie
Nowe badanie przeprowadzone na modelu świńskim wykazało znaczące korzyści z wczesnego wdrożenia empagliflozyny oraz jej kombinacji z sacubitril/valsartanem po zawale mięśnia sercowego. Empagliflozyna wykazała działanie immunomodulacyjne, wpływając na zmniejszenie systemowej odpowiedzi zapalnej i redukcję liczby aktywowanych monocytów CCR2+. Dodatkowo, lek ten moduluje biodostępność tlenku azotu i modyfikuje skład kolagenu w bliźnie pozawałowej. Połączenie empagliflozyny z sacubitril/valsartanem przyniosło jeszcze lepsze efekty, prowadząc do korzystnego remodelingu elektrycznego i strukturalnego serca oraz znaczącego zmniejszenia ryzyka arytmii komorowych. W grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano 50% redukcję występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon sercowo-naczyniowy lub indukcję częstoskurczu komorowego w porównaniu do 100% w grupie kontrolnej. Wyniki te, mimo pewnych ograniczeń metodologicznych, otwierają nowe perspektywy w leczeniu pacjentów po zawale serca.
