ARNI w leczeniu nadciśnienia – wpływ na remodeling serca i sztywność tętnic

Co to jest ARNI i jak wpływa na remodeling serca?

Sacubitril/valsartan, znany jako inhibitor receptora angiotensyny i neprylizyny (ARNI), jest powszechnie stosowany w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). ARNI to podwójnie działający lek, który jednocześnie blokuje receptor angiotensyny II typu 1 oraz hamuje neprylizynę. Standardowa dawka w leczeniu nadciśnienia to 200 mg raz dziennie, maksymalnie do 400 mg/dobę, przy czym każda tabletka 200 mg zawiera 97,2 mg sakubitrilu i 102,8 mg walsartanu.

Blokery receptora angiotensyny II (ARB) wykazały już doskonały efekt w redukcji przerostu lewej komory serca w badaniu LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension). Remodeling lewej komory spowodowany przerostem jest znanym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W badaniach klinicznych wykazano, że ARNI mają lepszą skuteczność przeciwnadciśnieniową i znacząco poprawiają wskaźnik masy lewej komory (LVMI) w porównaniu z olmesartanem. Jednak niewiele krajów zatwierdziło ARNI do leczenia nadciśnienia, a mechanizmy poprawy remodelingu serca nie są w pełni poznane.

Jak mierzymy sztywność tętnic za pomocą CAVI?

W 2006 roku opracowano wskaźnik naczyniowy sercowo-kostkowy (CAVI) jako wskaźnik sztywności tętnic od początku aorty do kostki. CAVI to liczbowy wskaźnik sztywności tętnic wywodzący się z teorii parametru sztywności beta i równania Bramwella-Hilla dla prędkości fali tętna (PWV). Najważniejszą cechą CAVI jest jego niezależność od ciśnienia krwi w momencie pomiaru, co czyni go niezwykle użytecznym w ocenie substancji wazoaktywnych, w przeciwieństwie do PWV, która waha się równolegle z ciśnieniem krwi podczas pomiaru.

Niedawno opisano przypadek pacjenta z nadciśnieniem i wysokim CAVI leczonego ARNI. U tego pacjenta CAVI zmniejszał się wraz ze zwiększaniem dawki ARNI, a następnie zwiększał się wraz ze zmniejszaniem dawki, niezależnie od wartości ciśnienia krwi w momencie pomiaru. Ponieważ nadciśnienie jest jedną z głównych przyczyn niewydolności serca, zaobserwowane zjawisko może wyjaśniać korzystny wpływ ARNI na niewydolność serca z perspektywy interakcji sercowo-naczyniowej. W związku z tym przeprowadzono retrospektywne badanie zmian CAVI u pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących ARNI.

Jakie kryteria zastosowano w doborze pacjentów do badania?

Do badania włączono 50 pacjentów z nadciśnieniem leczonych ARNI między 2021 a 2023 rokiem. Kryteria włączenia obejmowały pacjentów ambulatoryjnych z nadciśnieniem, u których zmierzono CAVI przed i po leczeniu ARNI, oraz których dokumentacja medyczna potwierdzała brak zmiany innych jednocześnie stosowanych leków co najmniej trzy miesiące przed rozpoczęciem leczenia ARNI. Wykluczono pacjentów z objawową niewydolnością serca, ostrym lub przebytym zawałem mięśnia sercowego, kardiomiopatią, po operacji serca, z niemiarowym rytmem serca, miażdżycą zarostową tętnic (wskaźnik kostka-ramię < 0,9), chorobą nadciśnienia płucnego oraz umiarkowaną lub ciężką wadą zastawkową.

Nadciśnienie zdefiniowano jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥90 mmHg lub stosowanie leków przeciwnadciśnieniowych. Cukrzycę zdefiniowano jako hemoglobinę glikowaną ≥6,5% lub stosowanie leczenia przeciwcukrzycowego. Dyslipidemię zdefiniowano jako stężenie cholesterolu LDL ≥140 mg/dl, cholesterolu HDL <40 mg/dl, triglicerydów ≥150 mg/dl lub konieczność stosowania leczenia przeciwhiperlipidemicznego. Przewlekłą chorobę nerek określono jako szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej <60 ml/min/1,73 m² i/lub białkomocz.

Jakie metody pomiaru zastosowano w badaniu ARNI?

CAVI mierzono jako test funkcji fizjologicznej w ramach rutynowej opieki medycznej przez ekspertów w dziale fizjologii funkcjonalnej klinicznej szpitala. Wartości CAVI określano na podstawie pomiarów uzyskanych za pomocą systemu badań naczyniowych (VaSera3000; Fukuda Denshi, Tokio, Japonia). Wartość CAVI określano za pomocą równania wywodzącego się z równania Bramwella-Hilla: CAVI=a{(2p/ΔP)×In (Ps/Pd) PWV²}+b, gdzie Ps i Pd to odpowiednio ciśnienia skurczowe i rozkurczowe; PWV to prędkość fali tętna od początku aorty do połączenia tętnicy piszczelowej i udowej; ΔP to różnica między ciśnieniem skurczowym i rozkurczowym; p to gęstość krwi; a a i b to stałe.

Dane statystyczne analizowano przy użyciu testu Shapiro-Wilka dla oceny rozkładu normalnego. Zmienne kategoryczne przedstawiono jako liczby (procenty). Zmienne ciągłe wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe lub medianę (zakres międzykwartylowy). Do analizy danych kategorycznych wykorzystano dokładny test Fishera. Porównania przed i po podaniu ARNI przeprowadzono za pomocą sparowanego testu t lub testu rang Wilcoxona. Wszystkich pacjentów i grupę ocenianą ultrasonograficznie porównano za pomocą testu U Manna-Whitneya. Analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu pakietu oprogramowania SPSS (PASW Statistics 25, Chicago, USA), a istotność statystyczną ustalono na poziomie p < 0,05.

Czy ARNI poprawiają funkcje sercowo-naczyniowe?

Z 50 pacjentów włączonych do badania, 48 (96%) zmieniło leczenie z ARB z powodu niewystarczającej kontroli ciśnienia krwi. W Japonii ARNI nie są lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia – powszechnie stosuje się blokery kanału wapniowego i ARB. Pacjenci mierzyli ciśnienie krwi w domu rano i wieczorem, zapisując wartości w notatniku lub smartfonie, co lekarze wykorzystywali do prowadzenia leczenia. Dawki ARNI wynosiły 100 mg w czterech przypadkach, 200 mg w 29 przypadkach i 400 mg w 17 przypadkach. Po podaniu ARNI zaobserwowano znaczące zmniejszenie SBP, DBP i CAVI. Poziomy kreatyniny w surowicy nie zmieniły się znacząco, zwiększając się z 0,86 (0,73, 1,05) do 0,90 (0,76, 1,05) (p=0,303), a poziom peptydu natriuretycznego typu B (BNP) w surowicy nieznacznie wzrósł z 32,2 (15,6, 56,0) do 33,5 (17,3, 94,5) (p=0,018).

U 25 pacjentów początkowo leczonych walsartanem 80 mg, którzy zostali przestawieni na ARNI z powodu niewystarczającej kontroli, również zaobserwowano znaczącą poprawę CAVI. Spośród tych pacjentów, 1 (4%) otrzymywał ARNI w dawce 100 mg/dobę, 16 (64%) w dawce 200 mg/dobę, a 8 (32%) w dawce 400 mg/dobę. Ponieważ tabletka 200 mg ARNI zawiera 97,2 mg sakubitrilu i 102,8 mg walsartanu, zbadano zmiany parametrów u pacjentów, którzy przeszli z 80 mg walsartanu na 200 mg ARNI. Podobnie jak w analizie ogólnej, CAVI wykazał znaczącą poprawę.

W podgrupie 21 pacjentów, u których wykonano badanie echokardiograficzne w tym samym dniu co pomiar CAVI przed i po podaniu ARNI, stwierdzono znaczącą poprawę LVMI, odkształcenia (strain) przedsionka lewego w fazie rezerwuarowej oraz odkształcenia przedsionka lewego w fazie pompowania. Ocenę echokardiograficzną przeprowadzono później metodą śledzenia markerów akustycznych (speckle-tracking), oprócz zwykłej analizy. Globalne odkształcenie podłużne lewej komory (LVGLS) i odkształcenie przedsionka oceniono offline przy użyciu systemu EchoPAC PC w wersji 113 (General Electric Healthcare, Chicago, USA). LVGLS obliczono jako średnią ujemną wartość szczytową odkształcenia podłużnego w kierunkach czterojamowym, dwujamowym i w osi długiej koniuszkowej. Funkcje fazowe lewego przedsionka (LA) oceniano jako funkcje rezerwuaru, przewodzenia i pompowania. Odkształcenie LA określono jako średnią wartości uzyskanych dla sześciu segmentów LA w projekcjach koniuszkowych czterojamowych i dwujamowych.

Jak wyniki badania wpływają na nasze podejście do leczenia nadciśnienia?

Przerost lewej komory często wywołany jest nadciśnieniem, a odpowiednie leczenie nadciśnienia jest ważne dla zapobiegania przyszłym chorobom sercowo-naczyniowym. Wcześniejsze badania wykazały już, że pacjenci z nadciśnieniem leczeni ARNI wykazywali większą redukcję masy lewej komory niż leczeni olmesartanem po 12 i 52 tygodniach leczenia. W niniejszym badaniu potwierdzono poprawę LVMI przed i po leczeniu ARNI w ocenie ultrasonograficznej, podobnie jak w poprzednich doniesieniach z badań rezonansu magnetycznego. Ponadto poprawiły się odkształcenia przedsionka lewego w fazie rezerwuarowej i pompowania. Wyniki te wskazują, że leczenie nadciśnienia za pomocą ARNI poprawia obciążenie następcze serca.

Nowością w obecnym badaniu obserwacyjnym jest zastosowanie techniki CAVI, na którą nie ma wpływu ciśnienie krwi w momencie pomiaru. CAVI został ustalony jako wskaźnik progresji miażdżycy i odzwierciedla funkcjonalną sztywność, na którą wpływają skurcze komórek mięśni gładkich tętnic. Przeprowadzono eksperymenty dotyczące odpowiedzi w fazie ostrej na CAVI przy użyciu alfa-blokerów, beta-blokerów i nitrogliceryny u ludzi i królików. Wartości różnią się od minut do godzin i wracają do poziomu wyjściowego, gdy efekt leku zanika. Biorąc pod uwagę ramy czasowe obserwacji obejmujące miesiące w obecnym badaniu, uznano, że zwężenie tętnic po podaniu ARNI reprezentuje odpowiedź w fazie przewlekłej.

Poprawa CAVI to innymi słowy poprawa obciążenia następczego serca. Ponadto poziom BNP w surowicy nieznacznie wzrósł w badaniu obserwacyjnym. Podejrzewa się, że zjawisko to może być spowodowane początkową zmianą uchwycenia efektu sakubitrilu. Wykazano, że sam BNP ma działanie relaksacyjne na mięśnie gładkie naczyń, powodując rozszerzenie tętnic i prowadząc do obniżenia ciśnienia krwi i obciążenia następczego komór w sercu. W tym badaniu obserwacyjnym wszyscy pacjenci byli stabilnymi pacjentami ambulatoryjnymi z nadciśnieniem przez co najmniej trzy miesiące przed otrzymaniem ARNI. Ponieważ w okresie obserwacji nie było zmian w lekach innych niż ARNI, uznano wpływ innych leków na wyniki tego badania za nieskończenie mały. Spekuluje się, że relaksacja komórek mięśni gładkich naczyń może być głównym powodem, dla którego ARNI, które są szeroko stosowane w niewydolności serca, mogą być przydatne w leczeniu nadciśnienia.

Jakie ograniczenia, etyczne aspekty i kierunki dalszych badań?

Miyoshi doniósł w dużym prospektywnym pięcioletnim badaniu obserwacyjnym (CAVI-J), że zwiększony CAVI był związany z rozwojem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Istnieje zatem potrzeba klinicznych badań obserwacyjnych z potencjałem poprawy CAVI. Badanie obserwacyjne wykazało możliwość, że ARNI mogą zmniejszyć zwężenie tętnic poprzez poprawę CAVI. Przerost lewej komory związany z długotrwałym nadciśnieniem jest czynnikiem ryzyka przyszłego wystąpienia niewydolności serca. ARNI nie są obecnie lekami pierwszego rzutu w leczeniu nadciśnienia. Jednak na podstawie obecnego badania, ARNI mogą być opcją dla pacjentów z opornym na leczenie nadciśnieniem z wysokim CAVI, potencjalnie przyczyniając się do przyszłej redukcji kosztów opieki zdrowotnej.

Badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, miało jednośrodkowy retrospektywny charakter i stosunkowo małą liczebność próby. Po drugie, nie uwzględniono grupy kontrolnej. Po trzecie, rodzaje leków przeciwnadciśnieniowych podawanych przed leczeniem ARNI i późniejsze stosowanie ARNI nie były takie same. Po czwarte, sakubitril jest przekształcany w organizmie do swojej aktywnej formy i hamuje neprylizynę. Kliniczne znaczenie tego niewielkiego wzrostu poziomu BNP jest niejasne. Innym ograniczeniem tego badania obserwacyjnego jest fakt, że dostępne były tylko dane dotyczące BNP, ponieważ badanie BNP jest stosowane w szpitalu, podczas gdy NT-proBNP jest badaniem zleconym na zewnątrz. Potrzebne są dalsze badania prospektywne, aby potwierdzić te wyniki.

Niemniej jednak, badanie to rzeczywiście oceniło wpływ ARNI w rzeczywistym świecie, ponieważ badania przeprowadzono przed i po podaniu ARNI, bez innych modyfikacji. Pacjenci z nadciśnieniem z wysokim CAVI mogą wymagać zwiększonej uwagi ze względu na przyszłe zdarzenia sercowo-naczyniowe. Wyniki tego badania sugerują, że leczenie nadciśnienia za pomocą ARNI może poprawić nie tylko ciśnienie krwi, ale także CAVI jako obciążenie następcze serca.

Badanie przeprowadzono zgodnie z Deklaracją Helsińską i zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Centrum Medycznego Sakura Uniwersytetu Toho (S23011). Świadomą zgodę uzyskano w formie opt-out na stronie internetowej. Autorzy oświadczają, że nie mają konfliktu interesów.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie koncentrowało się na ocenie skuteczności inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (ARNI) w leczeniu nadciśnienia tętniczego. W badaniu wzięło udział 50 pacjentów z nadciśnieniem, u których monitorowano wskaźnik naczyniowy sercowo-kostkowy (CAVI) oraz parametry echokardiograficzne. Po zastosowaniu ARNI zaobserwowano znaczącą poprawę ciśnienia krwi oraz CAVI, niezależnie od wartości ciśnienia w momencie pomiaru. W podgrupie pacjentów poddanych badaniu echokardiograficznemu stwierdzono istotną poprawę wskaźnika masy lewej komory oraz funkcji przedsionka lewego. Wyniki sugerują, że ARNI może być skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentów z opornym nadciśnieniem i wysokim CAVI, potencjalnie przyczyniając się do redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie miało jednak pewne ograniczenia, w tym jednośrodkowy charakter i stosunkowo małą liczebność próby.