ARNI w leczeniu zaawansowanej niewydolności serca – nowe perspektywy

Czy ARNI zmienia oblicze leczenia niewydolności serca?

Terapia ARNI poprawia parametry hemodynamiczne u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca oczekujących na przeszczep

Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) stanowi coraz powszechniejszy problem w krajach rozwiniętych. Przyczyniają się do tego rosnąca liczba czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, wydłużenie średniej długości życia, lepsza przeżywalność po zawałach serca oraz udoskonalone strategie leczenia niewydolności serca. Obecne wytyczne zalecają stosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), beta-blokerów, antagonistów receptora mineralokortykoidowego oraz inhibitorów SGLT2 u wszystkich objawowych pacjentów z HFrEF. Szczególne miejsce w terapii zajmuje sakubitryl/walsartan (ARNI), który wykazuje znaczącą przewagę nad inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) w zmniejszaniu śmiertelności i częstości hospitalizacji związanych z niewydolnością serca, co zostało potwierdzone w badaniu PARADIGM-HF.

ARNI oferuje szereg korzyści w porównaniu do ACEI w leczeniu niewydolności serca. Badanie PARADIGM-HF wykazało, że ARNI jest skuteczniejszy niż ACEI w zmniejszaniu śmiertelności i hospitalizacji związanych z niewydolnością serca. Chociaż skala efektów może się różnić, terapia ARNI generalnie prowadzi do większego obniżenia poziomów NT-proBNP – markera ciężkości niewydolności serca. Ponadto poprawia hemodynamikę, zwiększa funkcję serca poprzez większe zmniejszenie obciążenia następczego, zwiększa natriurezę i obniża opór naczyniowy obwodowy (SVR) bardziej niż terapia ACEI. Pacjenci stosujący ARNI doświadczają również poprawy stanu funkcjonalnego (klasa NYHA) i jakości życia w porównaniu do osób stosujących ACEI.

Jakie wyzwania wiążą się z zaawansowaną niewydolnością serca?

Mimo postępów w leczeniu farmakologicznym i urządzeniowym, znaczna część pacjentów z niewydolnością serca z czasem wchodzi w stadium zaawansowanej niewydolności serca (AdHF), charakteryzującej się ciężkimi objawami, częstymi dekompensacjami i złym rokowaniem. Dla tych pacjentów złotym standardem pozostaje przeszczep serca (HTX). Co zaskakujące, dostępnych jest niewiele danych dotyczących zmian hemodynamicznych wywołanych przez terapię ARNI u pacjentów z AdHF. “Mając na uwadze ograniczone dane w literaturze, postanowiliśmy zbadać wpływ ARNI na inwazyjne parametry hemodynamiczne u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca oczekujących na przeszczep” – piszą autorzy badania.

Badacze przeprowadzili retrospektywną analizę pacjentów z AdHF, którzy przechodzili ocenę przed przeszczepieniem lub znajdowali się już na liście oczekujących na HTX, i u których terapię ACEI lub ARB zamieniono na ARNI w latach 2018-2021. Do analizy włączono 13 pacjentów, u których wykonano cewnikowanie Swan-Ganza zarówno przed, jak i po zmianie terapii. Procedura cewnikowania obejmowała nakłucie żyły szyjnej pod kontrolą ultrasonograficzną w celu wprowadzenia cewnika Swan-Ganza po podaniu znieczulenia miejscowego (1% lidokaina) w warunkach sterylnych. Podczas zabiegu prowadzono ciągłe monitorowanie wieloparametryczne, w tym nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi, pomiar SpO₂ i elektrokardiografię.

Po wprowadzeniu cewnika przez koszulkę 8F, zmierzono ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) i ciśnienie w prawym przedsionku, a następnie po przejściu przez zastawkę trójdzielną określono ciśnienie w prawej komorze. Następnie zmierzono skurczowe i rozkurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej, a na końcu wydechu zarejestrowano ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP). Rzut serca (CO) określono metodą termodylucji, polegającą na wstrzyknięciu zimnej soli fizjologicznej do proksymalnego portu cewnika SG. Następnie obliczono opór naczyniowy płucny (PVR), opór naczyniowy obwodowy (SVR) i objętość wyrzutową (SV). U pacjentów z pokapilarnym (wtórnym) nadciśnieniem płucnym oceniono odwracalność, podając ciągły wlew epoprostenolu, a następnie powtarzając pomiary.

Badana grupa charakteryzowała się przewagą mężczyzn (77%), a połowa pacjentów miała niedokrwienną niewydolność serca, podczas gdy druga połowa cierpiała na kardiomiopatię rozstrzeniową. Wszyscy pacjenci mieli zaawansowaną niewydolność serca (klasa NYHA III-IV). Wśród istotnych chorób współistniejących i czynników ryzyka, nadciśnienie tętnicze i migotanie przedsionków występowały u około połowy pacjentów, a 31% miało w wywiadzie cukrzycę typu 2 i przebyty zawał mięśnia sercowego. Nadwaga i otyłość były powszechne, dotykając odpowiednio 50% i 30% pacjentów, a 40% miało historię palenia tytoniu.

Wszyscy pacjenci otrzymywali zoptymalizowaną terapię farmakologiczną i urządzeniową, w tym ACEI lub ARB, beta-blokery, antagonisty receptora mineralokortykoidowego oraz ICD/CRT-D zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. W czasie badania inhibitory SGLT2 nie były jeszcze uwzględnione w wytycznych dotyczących niewydolności serca; podawano je tylko pacjentom z cukrzycą typu 2. Pomimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek leków na niewydolność serca i odpowiedniej terapii urządzeniowej, pacjenci pozostawali objawowi, co skłoniło do zamiany ACEI/ARB na ARNI. Podczas pierwszej wizyty kontrolnej (mediana czasu: 6,8 miesiąca), dawkę docelową ARNI (97/103 mg dwa razy dziennie) osiągnięto u trzech pacjentów (23%). Wśród pozostałych pacjentów, siedmiu (54%) osiągnęło połowę dawki, a trzech (23%) osiągnęło jedną czwartą dawki. Zwiększaniu dawki ARNI przeciwstawiało się głównie objawowe niedociśnienie.

Jakie hemodynamiczne korzyści oferuje terapia ARNI?

Wyniki badania wykazały, że po przejściu na terapię ARNI, zaobserwowano znaczący wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) podczas pierwszej wizyty kontrolnej (27,27 ± 1,04% vs. 23,65 ± 1,02%, p = 0,016). Co ciekawe, mimo zmiany na ARNI, nie odnotowano istotnej zmiany poziomów NT-proBNP, choć zauważono tendencję spadkową. Zaobserwowano natomiast znaczącą poprawę w klasie funkcjonalnej NYHA. Nie stwierdzono istotnych zmian w parametrach laboratoryjnych dotyczących funkcji nerek ani poziomów potasu w surowicy.

Najważniejsze wyniki dotyczyły parametrów hemodynamicznych. Zaobserwowano znaczący wzrost rzutu serca (CO: 4,9 ± 0,35 vs. 3,83 ± 0,24 L/min, p = 0,013), wskaźnika sercowego (CI: 2,35 ± 0,16 vs. 1,84 ± 0,1 L/min/m², p = 0,009) oraz objętości wyrzutowej (SV: 70,9 ± 5,9 ml vs. 55,5 ± 4,12 ml, p = 0,012), co wskazuje na poprawę stanu hemodynamicznego po leczeniu ARNI. Ponadto, znacząco zmniejszył się opór naczyniowy obwodowy (SVR: 1188 ± 79,8 vs. 1600 ± 100,5 dyn·s·cm⁻⁵, p = 0,004). Jednakże nie wykryto istotnych zmian w skurczowym lub rozkurczowym ciśnieniu krwi ani w częstości akcji serca. Wyniki te sugerują ogólną poprawę hemodynamiki obwodowej. Czy tak znacząca poprawa parametrów hemodynamicznych może przełożyć się na lepsze rokowanie u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca?

W krążeniu płucnym, skurczowe, średnie i rozkurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (sPAP, mPAP, dPAP) nie zmieniły się po przejściu na ARNI. Jednakże zaobserwowano znaczące zmniejszenie oporu naczyniowego płucnego (PVR: 232,5 ± 34,8 vs. 278,9 ± 31,7 dyn·s·cm⁻⁵, p = 0,04). Ta poprawa w krążeniu płucnym może zwiększyć kwalifikowalność pacjentów do HTX i pomóc w stabilizacji ich stanu na liście oczekujących. Nie odnotowano istotnych zmian w ciśnieniu zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) ani w ośrodkowym ciśnieniu żylnym (CVP).

Po leczeniu ARNI oceniono długoterminowe wyniki u pacjentów z AdHF, w tym przeszczep serca, implantację urządzenia wspomagającego lewą komorę (LVAD), usunięcie z listy transplantacyjnej i śmiertelność. W badanej populacji, dziewięciu pacjentów pomyślnie przeszło HTX, jeden pacjent otrzymał LVAD, jeden pacjent zmarł, a dwóch pacjentów zostało usuniętych z listy transplantacyjnej z powodu znacznej poprawy ich stanu funkcjonalnego. “Obserwacja długoterminowych wyników sugeruje, że terapia ARNI może przyczynić się do stabilizacji stanu pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca, co jest kluczowe dla pomyślnego przeszczepu” – podkreślają badacze.

Charakterystyka epidemiologiczna i kliniczna badanej grupy jest zgodna z międzynarodowymi danymi literaturowymi. Niewydolność serca obserwowano głównie u pacjentów w średnim i starszym wieku, z większą częstością występowania u mężczyzn niż u kobiet. Nadciśnienie, cukrzyca typu 2 i choroba wieńcowa były najbardziej wyraźnymi chorobami współistniejącymi i czynnikami ryzyka, podczas gdy historia palenia i otyłość były również powszechne. Chociaż skuteczność i bezpieczeństwo ARNI u pacjentów z niewydolnością serca zostały dobrze ustalone w kilku badaniach klinicznych, istnieją ograniczone dane na temat wpływu leczenia ARNI na inwazyjne parametry hemodynamiczne, co czyni to badanie cennym uzupełnieniem.

Zgodnie z metaanalizą ESCAPE z 2005 roku, rutynowe stosowanie cewnikowania Swan-Ganza (SG) do oceny stanu hemodynamicznego u pacjentów z HFrEF nie daje przewagi nad metodami nieinwazyjnymi i niesie ryzyko zakażenia krwi związanego z linią centralną (CLABSI), które ma wysoką śmiertelność. Z tych powodów cewnikowanie SG ma ograniczone wskazania i jest zazwyczaj zarezerwowane dla pacjentów z AdHF ocenianych pod kątem HTX lub mechanicznego wspomagania krążenia. Pacjenci na liście transplantacyjnej muszą przechodzić tę procedurę co 3-6 miesięcy, w zależności od ich PVR. Powtarzane pomiary wśród pacjentów na liście oczekujących na przeszczep okazały się bezpieczne i ujawniły, że ARNI znacząco poprawia parametry krążenia obwodowego (SV, CO, CI i SVR), prawdopodobnie ze względu na jego efekty odwrotnego remodelingu.

Choć wpływ ARNI na krążenie obwodowe został wykazany w kilku dużych badaniach, niewiele danych jest dostępnych na temat jego wpływu na krążenie płucne. Badanie Zern i wsp., analizujące pięciu pacjentów z końcowym stadium niewydolności serca, wykazało, że ARNI zmniejsza zarówno PVR, jak i mPAP. W omawianym badaniu, mPAP nie zmieniło się znacząco, jednak zaobserwowano wyraźny spadek PVR u wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego, niezależnie od obecności wtórnego nadciśnienia płucnego.

Zaobserwowana redukcja PVR sugeruje, że ARNI może poprawić kwalifikowalność pacjentów z AdHF do HTX. Zrozumienie wpływu ARNI na krążenie płucne jest istotne, ponieważ nieodwracalnie podwyższony PVR – tzn. nadal wysoki po podaniu epoprostenolu – stanowi względne przeciwwskazanie do HTX. Inne badanie, z 2021 roku, badało wpływ ARNI na szczury z eksperymentalnym nadciśnieniem płucnym. Stwierdzono, że ARNI podawany w połączeniu z bosentanem miał znacznie korzystniejszy wpływ na przebudowę naczyń płucnych niż sam ARNI lub sam bosentan. Jakie mechanizmy mogą leżeć u podstaw obserwowanej poprawy parametrów hemodynamicznych? Prawdopodobnie kluczową rolę odgrywa tu efekt odwrotnego remodelingu wywołany przez ARNI.

U pacjentów z AdHF ważny jest również wskaźnik sercowy (CI), gdzie wartość poniżej 2,0 L/min/m² wiąże się ze złym rokowaniem. W takich przypadkach należy rozważyć pilny przeszczep (wpisanie na listę wysokiej pilności – HU) lub mechaniczne wspomaganie krążenia. Dane z omawianego badania sugerują, że CI może być znacząco poprawiony przez ARNI, co jest zgodne z badaniem z 2021 roku, w którym 25 pacjentów wymagających intensywnej terapii (wszyscy z CI < 2,2 L/min/m²) było leczonych terapią wazoaktywną (wazodylatacyjną, inotropową), a następnie ARNI. Wyniki wskazują, że po podaniu środków wazoaktywnych, ARNI prowadził do dalszego wzrostu wskaźnika sercowego. Nasze badanie potwierdza te ustalenia, wykazując znaczący wzrost CI przy ARNI, potencjalnie poprawiając rokowanie i zmniejszając potrzebę pilnych interwencji w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka.

Uszkodzenie narządów docelowych (np. przewlekła choroba nerek lub dysfunkcja wątroby) jest powszechne w AdHF z powodu progresji choroby. “Złote okno” transplantacyjne jest wąskie; pacjenci muszą być wystarczająco chorzy, aby potrzebować nowego serca, ale na tyle stabilni, aby przeżyć zabieg. Dlatego szybkie rozpoznanie niepowodzenia terapeutycznego (np. za pomocą kryteriów I NEED HELP) ma kluczowe znaczenie dla szybkiej eskalacji i rozważenia HTX. W tej małej kohorcie zaobserwowano niską częstość występowania zespołu sercowo-nerkowego; tylko czterech pacjentów miało przewlekłą chorobę nerek, a żaden z nich nie wymagał terapii nerkozastępczej.

Poprawa klasy funkcjonalnej NYHA u badanych pacjentów podkreśla kliniczne znaczenie zaobserwowanych zmian hemodynamicznych. Chociaż zauważono tendencję do obniżania się poziomów NT-proBNP, ważne jest, aby zdać sobie sprawę, że w AdHF wpływ ARNI na poziomy NT-proBNP może być mniej wyraźny niż u pacjentów z mniej zaawansowanymi stadiami niewydolności serca.

W jaki sposób ARNI kształtuje przyszłość leczenia AdHF?

Poza zaobserwowaną poprawą parametrów hemodynamicznych, długoterminowe efekty kliniczne terapii ARNI zasługują na uwagę. W badaniu monitorowano wyniki pacjentów po rozpoczęciu leczenia ARNI, a wyniki sugerują znaczące korzyści kliniczne. Wśród 13 analizowanych pacjentów, 9 pomyślnie przeszło HTX, co wskazuje, że terapia ARNI mogła przyczynić się do stabilizacji ich stanu, a tym samym pozwoliła im pozostać kwalifikującymi się do przeszczepu. Dodatkowo, tylko jeden pacjent wymagał implantacji urządzenia wspomagającego lewą komorę (LVAD), co również podkreśla terapię ARNI jako ważną opcję terapeutyczną w AdHF. Pomimo tych pozytywnych wyników, jeden pacjent doświadczył nagłej śmierci sercowej, podkreślając ciężkość i zagrażający życiu charakter końcowego stadium niewydolności serca, nawet w obecności optymalnej terapii medycznej. Co godne uwagi, dwóch pacjentów wykazało tak znaczną poprawę kliniczną, że można było ich usunąć z listy transplantacyjnej. Wyniki te dodatkowo wspierają potencjalną rolę terapii ARNI w poprawie funkcji serca i ogólnego stanu klinicznego, nawet u pacjentów z AdHF.

Badanie to ma kilka ograniczeń. Jego retrospektywny charakter i mała wielkość próby ograniczają możliwość uogólnienia wyników i moc statystyczną. Niemniej jednak, pomimo niewielkiej liczby pacjentów, wielkość efektów ARNI była znacząca, co sugeruje wystarczającą moc statystyczną do wykrycia istotnych różnic w większości badanych parametrów. Przewidujemy, że brak grupy kontrolnej utrudnia przypisanie poprawy wyłącznie ARNI, ponieważ inne czynniki, takie jak progresja choroby, mogły wpłynąć na zmiany hemodynamiczne. Dodatkowo, choć zaobserwowano znaczącą poprawę hemodynamiczną, poziomy NT-proBNP nie zmieniły się istotnie, co może być spowodowane zaawansowanym stadium niewydolności serca lub ograniczoną wielkością próby.

Pomimo tych ograniczeń, badanie to oferuje cenne spostrzeżenia dotyczące hemodynamicznych efektów ARNI u pacjentów z AdHF oczekujących na HTX. Zaobserwowana poprawa krążenia obwodowego i płucnego, wraz z tendencją do lepszych wyników klinicznych, sugeruje, że ARNI może odgrywać rolę w stabilizacji tej populacji wysokiego ryzyka.

Podsumowując, terapia ARNI poprawia parametry hemodynamiczne zarówno w krążeniu płucnym, jak i obwodowym u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca. Wyniki wskazują, że ARNI odgrywa kluczową rolę w stabilizacji i poprawie klinicznej tej grupy pacjentów wysokiego ryzyka, którzy w przeciwnym razie mają złe rokowanie. Chociaż jego wpływ na poziomy NT-proBNP może być mniej wyraźny w zaawansowanych stadiach niewydolności serca, korzyści hemodynamiczne z terapii ARNI pozostają klinicznie istotne. Wyniki te podkreślają potrzebę dalszych badań oceniających wpływ ARNI na hemodynamikę płucną w większej kohorcie pacjentów z niewydolnością serca.

Podsumowanie

Terapia ARNI (sakubitryl/walsartan) wykazuje znaczącą przewagę nad inhibitorami konwertazy angiotensyny w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Badania potwierdzają, że ARNI prowadzi do istotnej poprawy parametrów hemodynamicznych, w tym zwiększenia frakcji wyrzutowej lewej komory, rzutu serca, wskaźnika sercowego oraz objętości wyrzutowej. Zaobserwowano również znaczące zmniejszenie oporu naczyniowego obwodowego i płucnego. U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca, oczekujących na przeszczep, terapia ARNI przyczyniła się do stabilizacji stanu klinicznego – spośród 13 badanych pacjentów, 9 pomyślnie przeszło przeszczep serca, a u dwóch nastąpiła tak znacząca poprawa, że zostali usunięci z listy transplantacyjnej. Wyniki te sugerują, że ARNI może odgrywać kluczową rolę w poprawie rokowania u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca.