Czy ARNI zapobiega AF u pacjentów z AMI?
Sacubitril/valsartan zmniejsza ryzyko wystąpienia migotania przedsionków u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego powikłanym niedomykalnością zastawki mitralnej, wykazało retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku. Badanie dostarcza nowych dowodów na potencjalne korzyści z wczesnego zastosowania inhibitora receptora angiotensyny i neprylizyny (ARNI) w tej grupie wysokiego ryzyka.
Migotanie przedsionków (AF) stanowi jedno z najczęstszych powikłań ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI), występując u 20-50% pacjentów. Jest to szczególnie istotne u osób, u których AMI powikłany jest niedomykalnością zastawki mitralnej (MR), ponieważ znacząco pogarsza zarówno krótko-, jak i długoterminowe rokowanie, zwiększając ryzyko AF 2-3 krotnie. Niedomykalność mitralna prowadzi do nieprawidłowych wzorców napełniania lewej komory, co skutkuje utrzymującym się podwyższonym ciśnieniem w lewym przedsionku, tworząc podłoże elektrofizjologiczne dla rozwoju AF. Dodatkowo, odpowiedź zapalna aktywowana po zawale mięśnia sercowego może promować AF poprzez regulację w górę ekspresji receptorów Toll-like 2 i 4. Remodelowanie sprzężenia komorowo-przedsionkowego może dalej nasilać zarówno elektryczne, jak i strukturalne przebudowywanie przedsionków.
Jak oceniono skuteczność ARNI u pacjentów po AMI?
Badanie PARADISE-MI dostarczyło ważnych dowodów dotyczących oceny sacubitril/valsartanu u pacjentów z AMI wysokiego ryzyka. W tym prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym, pierwotny złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub objawowa niewydolność serca leczona ambulatoryjnie) nie różnił się istotnie między sacubitril/valsartanem a ramiprilem (p=0,17). Jednakże, predefiniowany rozszerzony drugorzędowy złożony punkt końcowy, który dodatkowo obejmował nawracający zawał mięśnia sercowego i udar, wykazał około 16% względną redukcję ryzyka przy stosowaniu sacubitril/valsartanu (p<0,05). Co istotne, predefiniowane analizy podgrup wskazywały, że u pacjentów w wieku ≥65 lat i tych poddawanych pilnej przezskórnej interwencji wieńcowej, poprawa w zakresie pierwotnego punktu końcowego osiągnęła istotność statystyczną, sugerując, że te kohorty wyższego ryzyka mogą odnieść bardziej wyraźne korzyści terapeutyczne.
Badacze przeanalizowali dane 1065 pacjentów z AMI powikłanym MR, hospitalizowanych w latach 2021-2023. Pacjentów podzielono na dwie grupy w zależności od zastosowanej terapii: grupę otrzymującą sacubitril/valsartan (n=427) oraz grupę leczoną konwencjonalnymi inhibitorami ACE lub ARB (n=638). Kryterium włączenia było spełnienie globalnej uniwersalnej definicji AMI, obecność segmentarnych zaburzeń kurczliwości ściany (np. hipokineza lub akineza) w badaniu echokardiograficznym oraz obecność MR (łagodnej, umiarkowanej lub ciężkiej) w echokardiografii podczas hospitalizacji.
Zgodnie z wytycznymi ASE/ACC/AHA z 2020 r. i ESC/EACTS z 2021 r., stopień nasilenia MR określano przy użyciu zintegrowanego podejścia, które priorytetowo traktuje wskaźniki ilościowe, potwierdzone przez dowody półilościowe i wspierające, unikając polegania na pojedynczym parametrze. Podstawowe wskaźniki ilościowe to objętość fali zwrotnej (RVol, ml/uderzenie), frakcja fali zwrotnej (RF, %) i efektywna powierzchnia ujścia fali zwrotnej (EROA, mm²). Wskaźniki półilościowe/wspierające obejmowały szerokość vena contracta (VC) (mm), gęstość spektralną dopplera ciągłego i trójkątny kształt fali, wzorzec przepływu w żyłach płucnych (z odwróceniem przepływu skurczowego potwierdzającym co najmniej umiarkowaną do ciężkiej MR) oraz przebudowę strukturalną, taką jak powiększenie lewego przedsionka/lewej komory, poszerzenie pierścienia mitralnego i wyraźny strumień kolorowy.
W analizie wyjściowej pacjenci w grupie sacubitril/valsartan byli starsi (66,9±11,5 vs 65,4±11,8 lat, p=0,042) i mieli wyższe wyjściowe poziomy cholesterolu LDL (3,19±0,55 vs 3,10±0,57 mmol/L, p=0,010), szczytowej troponiny sercowej I [31,5 (24,9-41,8) vs 24,5 (17,8-39,0) ng/ml, p<0,001] oraz NT-proBNP [2240 (1728-3310) vs 1935 (1410-2490) pg/ml, p=0,024] w porównaniu z grupą ACEI/ARB. Ponadto, grupa sacubitril/valsartan miała niższą frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF: 46,4±4,9% vs 48,6±5,0%, p<0,001), wyższy odsetek umiarkowanej do ciężkiej MR (30,7% vs 24,5%, p=0,025) oraz większy odsetek pacjentów z wyższą klasą Killipa (II-IV: 74,9% vs 67,1%, p=0,033). Stosowanie beta-blokerów było częstsze w grupie ACEI/ARB niż w grupie sacubitril/valsartan (83,1% vs 75,4%, p=0,002), podczas gdy stosowanie innych leków prewencji wtórnej, takich jak aspiryna i statyny, nie różniło się istotnie między grupami.
Czy sacubitril/valsartan zmniejsza liczbę zdarzeń AF?
Standardowy harmonogram wizyt kontrolnych został wdrożony w 1, 3, 6 i 12 miesiącu, a rutynowe 12-odprowadzeniowe EKG wykonywano przy każdej wizycie niezależnie od objawów. Monitorowanie EKG metodą Holtera było uruchamiane dwoma ścieżkami: kierowaną objawami i protokołem. W ścieżce kierowanej objawami pacjenci zgłaszający kołatania serca, zawroty głowy, omdlenia, niewyjaśnioną duszność lub pogorszenie niewydolności serca najpierw przechodzili EKG; jeśli nie wykryto AF, następnie organizowano 24-48-godzinny Holter. W ścieżce protokołowej, w celu wykrycia cichego AF, jeden rutynowy 24-48-godzinny Holter był zalecany przy wizycie w 6-12 miesiącu.
W grupie sacubitril/valsartan (n=427) zidentyfikowano 46 zdarzeń AF, z czego 32 (69,6%) zostały wykryte przez 12-odprowadzeniowe EKG, a 14 (30,4%) przez monitorowanie Holterem. W grupie ACEI/ARB (n=638) zidentyfikowano 114 zdarzeń AF, z czego 77 (67,5%) wykryto przez 12-odprowadzeniowe EKG, a 37 (32,5%) przez Holter. Rozkład wykrywania AF według modalności (12-odprowadzeniowe EKG vs. Holter) nie różnił się istotnie między grupami (p=0,804).
Po roku obserwacji częstość występowania AF była znacząco niższa w grupie sacubitril/valsartan w porównaniu do grupy ACEI/ARB (10,8% vs 17,9%, p<0,001). W analizie wieloczynnikowej Coxa, po uwzględnieniu wszystkich zmiennych zakłócających, wczesne zastosowanie sacubitril/valsartanu było związane z 45% redukcją ryzyka AF w porównaniu z grupą ACEI/ARB (HR=0,55; 95% CI: 0,38-0,81; p=0,003). Efekt terapeutyczny był spójny we wszystkich predefiniowanych podgrupach pacjentów, w tym w zależności od wieku, płci, ciężkości MR, LVEF, klasy Killipa i statusu cukrzycy.
Jakie dodatkowe korzyści i ryzyka ujawniono?
Śmiertelność z wszystkich przyczyn nie różniła się istotnie między grupami: 16 zgonów (3,7%) w grupie sacubitril/valsartan vs 29 zgonów (4,5%) w grupie ACEI/ARB (p=0,526). Wśród zmarłych, 5 w grupie sacubitril/valsartan i 9 w grupie ACEI/ARB nie miało AF przed śmiercią; wszystkim pozostałym zgonom towarzyszyło AF. Natomiast ponowna hospitalizacja z powodu niewydolności serca występowała rzadziej w grupie sacubitril/valsartan niż w grupie ACEI/ARB – 51 pacjentów (11,9%) vs 107 pacjentów (16,8%) – z istotną statystycznie różnicą między grupami (p=0,030).
Aby zweryfikować wiarygodność wyników, przeprowadzono analizę wrażliwości z wykorzystaniem propensity score matching (PSM). Po dopasowaniu 339 par pacjentów, jednoroczna skumulowana częstość występowania nowego AF nadal była niższa w grupie sacubitril/valsartan niż w grupie ACEI/ARB (test Graya, p=0,032). W jednoczynnikowym modelu Coxa, sacubitril/valsartan był związany ze zmniejszonym ryzykiem AF (HR=0,63, 95% CI 0,41-0,96; p=0,030). Związek ten pozostał istotny przy uwzględnieniu konkurencyjnego ryzyka śmierci przy użyciu metody Fine-Graya (sHR=0,63, 95% CI 0,40-0,94; p=0,025). Wyniki te, zgodne w różnych specyfikacjach, wzmacniają solidność związku między wczesnym stosowaniem sacubitril/valsartanu a zmniejszonym jednorocznym ryzykiem AF.
Wśród pacjentów, którzy przeszli co najmniej jedno monitorowanie Holterem w ciągu roku, przeprowadzono analizę wrażliwości przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowanego o zmienne zakłócające. W porównaniu z grupą ACEI/ARB, grupa sacubitril/valsartan wykazała istotnie niższe ryzyko AF (HR=0,53, 95% CI 0,29-0,97; p=0,039). Wynik ten jest zgodny z analizą pierwotną, potwierdzając solidność ogólnych rezultatów.
Interesującym aspektem badania była analiza eksploracyjna biomarkerów, która wykazała pozytywną, w przybliżeniu liniową zależność między wyjściowym poziomem NT-proBNP a wystąpieniem AF, co sugeruje biologiczną wiarygodność obserwowanego związku między wczesnym zastosowaniem sacubitril/valsartan a niższym ryzykiem AF, biorąc pod uwagę jego farmakologiczny efekt obniżania poziomów NT-proBNP.
W analizie bezpieczeństwa częstość występowania hipotensji była wyższa w grupie sacubitril/valsartan niż w grupie ACEI/ARB (7,3% vs 4,2%; p=0,033). Natomiast nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic międzygrupowych w pogorszeniu funkcji nerek (3,5% vs 4,5%; p=0,407) ani hiperkaliemii (3,3% vs 4,7%; p=0,253). W żadnej z grup nie wystąpił obrzęk naczynioruchowy. Najwcześniejsza hipotensja wystąpiła 15 dni po wypisie w grupie sacubitril/valsartan, podczas gdy pierwsze zdarzenia pogorszenia funkcji nerek i hiperkaliemii zaobserwowano odpowiednio 6 i 30 dni po wypisie w grupie ACEI/ARB.
Czy ARNI poprawia funkcję zastawki mitralnej i remodelowanie serca?
Korzystny wpływ sacubitril/valsartanu na remodelowanie komór po AMI został dobrze ustalony. Po dopasowaniu 1:1 metodą PSM, do grupy sacubitril/valsartan włączono 339 pacjentów i 339 do grupy ACEI/ARB, z porównywalnymi charakterystykami wyjściowymi. Na początku badania odsetek umiarkowanej i ciężkiej MR był podobny między grupami: 28,0% w grupie sacubitril/valsartan vs 28,3% w grupie ACEI/ARB (p=0,932). Po 6 miesiącach umiarkowaną i ciężką MR obserwowano u 16,1% grupy sacubitril/valsartan vs 22,6% grupy ACEI/ARB (p=0,032). Wyniki te sugerują, że w porównaniu z ACEI/ARB, ARNI może zmniejszać nasilenie funkcjonalnej MR, potencjalnie poprzez korzystny wpływ na remodelowanie komór.
MR po AMI jest szeroko klasyfikowana według dwóch mechanizmów: niedokrwiennej/funkcjonalnej i strukturalnej. Forma niedokrwienna/funkcjonalna wynika z remodelowania lewej komory, które indukuje pociąganie płatków i nieadekwatną koaptację, przy czym aparat zastawkowy jest zazwyczaj nienaruszony; natomiast strukturalna MR wynika z bezpośredniego uszkodzenia aparatu, takiego jak pęknięcie strun ścięgnistych lub mięśnia brodawkowatego lub perforacja płatka. Te mechanizmy różnią się znacznie pod względem strategii terapeutycznej i rokowania. Co istotne, w kontekście AMI przeważa MR niedokrwienna/funkcjonalna.
Jakie mechanizmy tłumaczą antyarytmiczne działanie sacubitril/valsartanu?
Badacze sugerują kilka potencjalnych mechanizmów wyjaśniających obserwowaną redukcję częstości występowania AF przy zastosowaniu sacubitril/valsartan. Po pierwsze, poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, sacubitril/valsartan osłabia profibrotyczne działanie angiotensyny II, jednocześnie wzmacniając przeciwfibrotyczne i natriuretyczne działanie układu peptydów natriuretycznych, zmniejszając tym samym obciążenie hemodynamiczne. Po drugie, bezpośrednio hamuje włóknienie mięśnia sercowego i remodelowanie elektryczne poprzez modulację kluczowych szlaków sygnałowych, w tym p-Smad2/3, p-JNK i p-p38MAPK. Po trzecie, pojawiające się dowody sugerują, że aktywacja osi PPARs/FGF21 przez sacubitril/valsartan łagodzi stres oksydacyjny i stan zapalny, zapewniając dodatkową ochronę kardiomiocytów.
Poza ustalonymi efektami dotyczącymi remodelowania komór, sacubitril/valsartan wydaje się wywierać kluczowe korzyści antyarytmiczne poprzez odwrotne remodelowanie przedsionków. Suo i wsp. wykazali za pomocą oceny echokardiograficznej, że sacubitril/valsartan poprawia funkcję skurczową lewego przedsionka i uszka lewego przedsionka, tym samym zmniejszając zastój krwi i potencjalnie obniżając ryzyko tworzenia się skrzepliny i nawrotu AF. Ponadto, badania u pacjentów po ablacji cewnikowej wykazały, że sacubitril/valsartan zmniejsza stopień włóknienia lewego przedsionka, ocenianego za pomocą rezonansu magnetycznego serca, i poprawia heterogeniczność przewodzenia elektrycznego, co może przyczyniać się do trwalszego utrzymania rytmu zatokowego.
Istnieją istotne dowody mechanistyczne z badań podstawowych wspierające korzyści kliniczne obserwowane w tym badaniu. Li i wsp. wykazali in vitro, że sacubitril/valsartan hamuje aktywację fibroblastów przedsionków indukowaną angiotensyną II i zmniejsza syntezę kolagenu I/III, efekt ten jest mediowany przez podwójną blokadę szlaków sygnałowych p-Smad2/3, p-JNK i p-p38MAPK. W modelach zwierzęcych wykazano, że sacubitril/valsartan odwraca remodelowanie elektryczne indukowane AF, takie jak skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego, a także remodelowanie strukturalne charakteryzujące się włóknieniem śródmiąższowym. Ponadto, Wei i wsp. donoszą, że sacubitril/valsartan aktywuje szlak PPARs, prowadząc do regulacji w górę sygnalizacji FGF21 i osłabienia uszkodzenia mięśnia sercowego spowodowanego niedokrwieniem-reperfuzją, co może pośrednio poprawiać mikrośrodowisko przedsionków po AMI.
Jakie są ograniczenia badania i jakie wnioski płyną z wyników?
Badanie to ma jednak kilka ograniczeń. Retrospektywny projekt wiąże się z ryzykiem błędu selekcji i potencjalnego błędu informacyjnego, mimo zastosowania PSM w celu zminimalizowania czynników zakłócających. Jednoośrodkowy charakter badania i stosunkowo ograniczona wielkość próby mogą ograniczać możliwość uogólnienia wyników na szersze populacje. Mimo dostosowania wielu charakterystyk wyjściowych, nie można całkowicie wykluczyć resztkowego zakłócenia przez niemierzone lub nieznane zmienne. Ponadto, bezobjawowe subkliniczne AF niewykryte przez zaplanowany nadzór kontrolny mogło zostać pominięte, potencjalnie prowadząc do niedoszacowania prawdziwej częstości występowania AF. Dodatkowo, chociaż nasze wyniki są poparte istniejącymi dowodami przedklinicznymi i klinicznymi, do potwierdzenia tych wyników potrzebne są prospektywne wieloośrodkowe badania randomizowane.
Autorzy konkludują, że u pacjentów z AMI powikłanym MR, wczesne zastosowanie sacubitril/valsartan w porównaniu z terapią ACEI/ARB było związane z niższym rocznym ryzykiem wystąpienia nowego AF. Te obserwacyjne wyniki sugerują potencjalną korzyść kliniczną w tej populacji wysokiego ryzyka, co wymaga potwierdzenia w prospektywnych badaniach randomizowanych.
Podsumowanie
Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 1065 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego powikłanym niedomykalnością zastawki mitralnej wykazało znaczące korzyści ze stosowania sacubitril/valsartanu. W porównaniu do standardowej terapii inhibitorami ACE lub sartanami, ARNI zmniejszył roczne ryzyko wystąpienia migotania przedsionków o 45%. Częstość występowania AF w grupie sacubitril/valsartan wyniosła 10,8% w porównaniu do 17,9% w grupie kontrolnej. Lek wykazał również pozytywny wpływ na remodelowanie serca i zmniejszył częstość ponownych hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Mechanizm działania obejmuje hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz modulację kluczowych szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za włóknienie mięśnia sercowego i remodelowanie elektryczne. Głównym działaniem niepożądanym była hipotensja, występująca częściej w grupie sacubitril/valsartan (7,3% vs 4,2%). Mimo ograniczeń wynikających z retrospektywnego charakteru badania, wyniki sugerują potencjalne korzyści z wczesnego zastosowania ARNI u pacjentów z zawałem serca powikłanym niedomykalnością mitralną.
