Czy promieniowanie zmienia skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych?

Czy promieniowanie wpływa na farmakokinetykę leków?

Promieniowanie jonizujące, w tym promienie X i gamma, może istotnie wpływać na farmakokinetykę niektórych leków, co potwierdzają coraz liczniejsze badania. Zjawisko to, określane jako RT-PK (radiation pharmacokinetics), polega na zmianach w absorpcji, dystrybucji, metabolizmie lub wydalaniu leków w organizmie pod wpływem radioterapii. W przypadku pacjentów onkologicznych, którzy jednocześnie przyjmują leki z powodu chorób współistniejących, może to mieć istotne znaczenie kliniczne.

Badacze zaobserwowali wcześniej, że lokalne napromieniowanie może wpływać na farmakokinetykę 5-fluorouracylu u szczurów, powodując zmniejszenie pola pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) i zwiększenie wskaźnika klirensu. Podobne zjawisko odnotowano w przypadku apatynibu, gdzie promieniowanie X redukowało AUC i wydalanie leku, a także bestatyny, której wydalanie nerkowe malało po ekspozycji na promieniowanie, prowadząc do zwiększonej akumulacji w organizmie i wyższego stężenia we krwi. Wystąpienie zjawiska RT-PK może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na lek lub jego akumulacji w organizmie, potencjalnie wywołując poważniejsze toksyczne skutki uboczne. Z drugiej strony, może również skutkować zmniejszeniem skuteczności leku.

Czy radioterapia zmienia podejście do leczenia nadciśnienia?

Współistnienie nadciśnienia tętniczego i chorób nowotworowych jest powszechne. Według “China Cardiovascular Health and Disease Report 2023”, liczba osób z nadciśnieniem w Chinach osiągnęła 245 milionów. Jednocześnie istnieje znaczące nakładanie się tej populacji z dużą liczbą pacjentów onkologicznych. Obie choroby mają wspólne czynniki ryzyka, takie jak zaawansowany wiek, palenie tytoniu, cukrzyca i otyłość. Co więcej, nadciśnienie może być wywołane lub zaostrzone przez leki przeciwnowotworowe, szczególnie inhibitory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFI). Badania kliniczne wykazały, że częstość występowania nadciśnienia związanego z leczeniem bewacyzumabem waha się od 26% do 55%. “Nieodpowiednie leczenie nadciśnienia zwiększa ryzyko kardiotoksyczności wynikającej z leczenia nowotworów oraz zwiększa ryzyko śmiertelności związanej z chorobą sercowo-naczyniową” – podkreślają autorzy badania.

Sartany (antagoniści receptora angiotensyny II, ARB) obniżają ciśnienie krwi poprzez blokowanie wiązania angiotensyny II z jej receptorem. Są to leki przeciwnadciśnieniowe pierwszego wyboru zalecane przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne, charakteryzujące się stabilnym działaniem przeciwnadciśnieniowym i niewielką liczbą działań niepożądanych. Są odpowiednie zarówno do monoterapii, jak i terapii skojarzonej w zapobieganiu i leczeniu nadciśnienia, w tym stanów nadciśnieniowych u pacjentów onkologicznych. Czy jednak radioterapia może indukować zjawisko RT-PK u pacjentów przyjmujących sartany, wpływając na skuteczność kontroli ciśnienia krwi?

Jakie mechanizmy stoją za RT-PK?

Na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leków w organizmie znacząco wpływają transportery i enzymy metaboliczne. Podczas zjawiska RT-PK zaobserwowano zmiany w procesach farmakokinetycznych wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leków. Wcześniejsze badania sugerują, że zmiany te są prawdopodobnie spowodowane wpływem promieniowania na enzymy metaboliczne lub transportery. Mechanizm RT-PK jest jednak nadal słabo poznany.

Warto zauważyć, że promieniowanie jonizujące może indukować powstawanie reaktywnych form tlenu (ROS), prowadząc do stresu oksydacyjnego. Stres oksydacyjny wiąże się ze zmianami w szeregu szlaków, takich jak szlak związany z antyoksydantami Nrf2-ARE, szlak związany ze stanem zapalnym PI3K i inne. Niektóre z tych szlaków są ściśle związane z regulacją P-gp, Mrp2 i innych transporterów. Sugeruje to możliwość, że promieniowanie wpływa na ekspresję transporterów poprzez stres oksydacyjny.

Jak promieniowanie wpływa na wchłanianie valsartanu?

Naukowcy postanowili zbadać wpływ promieniowania X na farmakokinetykę valsartanu i wyjaśnić mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska. Valsartan jest substratem Mrp2, który jest głównie ekspresjonowany w jelicie cienkim, szczególnie w proksymalnej dwunastnicy i jelicie czczym, błonie kanalikowej hepatocytów i innych miejscach. Mrp2 odgrywa kluczową rolę w wypływie licznych leków (metotreksat, prawastatyna i irynotekan), metabolitów fazy II (siarczan acetoaminofenu i glukuronid/siarczan resweratrolu) oraz substancji endogennych (bilirubina i koniugaty S-glutationu) do płynu pozakomórkowego (żółci, płynu jelitowego i moczu). W konsekwencji jest ściśle związany z wchłanianiem, dystrybucją i wydalaniem leków. Dlatego poziom ekspresji Mrp2 może znacząco wpływać na valsartan.

Badanie przeprowadzono na szczurach Sprague Dawley, które podzielono na grupę kontrolną oraz grupę poddaną napromieniowaniu X (5 Gy, 2 Gy/min) w okolicy jamy brzusznej. Valsartan podawano doustnie w dawce 10 mg/kg. W celu dokładnej analizy valsartanu, badacze najpierw ustanowili metodę analizy ilościowej valsartanu za pomocą LC-MS/MS i przeprowadzili weryfikację metodologiczną. Telmisartan, analog strukturalny valsartanu, został wybrany jako standard wewnętrzny.

Wyniki były zaskakujące. W porównaniu z grupą kontrolną, stężenie valsartanu w osoczu szczurów napromieniowanych wykazało znaczący spadek podczas fazy wchłaniania-dystrybucji oraz w pobliżu szczytu stężenia. Parametry farmakokinetyczne wykazały, że pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC_0-24h) oraz maksymalne stężenie w osoczu (C_max) valsartanu w grupie napromieniowanej zmniejszyło się odpowiednio o 37% i 52%. Okres półtrwania leku w osoczu (t_1/2) wykazał tendencję wzrostową i wydłużył się o 41% (z 3,57 h do 5,03 h), natomiast czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T_max) pozostał niezmieniony. Obserwacje te sugerują, że promieniowanie może przede wszystkim wpływać na wchłanianie valsartanu, prowadząc do zmniejszenia stężenia w osoczu i ogólnej ekspozycji organizmu.

Aby wyjaśnić mechanizm obserwowanych zmian, badacze przeprowadzili szereg eksperymentów. Badanie wydzielania żółci oraz wydalania z moczem i kałem wykazało, że kumulacyjne wydzielanie frakcyjne valsartanu z żółcią w grupie napromieniowanej znacząco się zmniejszyło, osiągając jedynie 10,83%, 11,52% i 12,67% dawki odpowiednio po 15, 18 i 24 godzinach, co było znacząco niższe niż w grupie kontrolnej (22,89%, 26,24% i 31,26%). Kał był główną drogą wydalania valsartanu u szczurów, z kumulacyjnym wydalaniem na poziomie 83%, ale nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupami. Valsartan był wydalany w bardzo małej ilości z moczem, a frakcyjne wydalanie było niższe w grupie napromieniowanej niż w grupie kontrolnej. Wyniki te wskazują, że wydalanie i wydzielanie żółci nie są odpowiedzialne za zmniejszenie stężenia valsartanu w osoczu.

Czy promieniowanie indukuje zmiany molekularne?

Badania z wykorzystaniem odwróconego worka jelitowego in vitro wykazały, że absorpcja in vitro w grupie napromieniowanej znacząco się zmniejszyła, co obserwowano od 1,25 h. Stężenie valsartanu w worku jelitowym w końcowym punkcie czasowym wynosiło 127 ± 32,94 ng/ml w grupie napromieniowanej, co stanowiło znaczącą redukcję o 38% w porównaniu z grupą kontrolną (205,6 ± 51,72 ng/ml). Wyniki te silnie sugerują, że zmniejszone wchłanianie jest głównie odpowiedzialne za spadek stężenia valsartanu w osoczu.

Dalsze badania na komórkach Caco-2 (linia komórek gruczolakoraka okrężnicy) wykazały, że MK571 (inhibitor Mrp2) znacząco zwiększał komórkowe wchłanianie valsartanu przez komórki Caco-2, podczas gdy werapamil (inhibitor P-gp) miał ograniczony wpływ na wchłanianie valsartanu. Sugeruje to, że Mrp2 odgrywa kluczową rolę w pośredniczeniu w wypływie valsartanu, podczas gdy P-gp może nie być znacząco zaangażowany w transport tego związku. Co istotne, promieniowanie jonizujące znacząco zmniejszało wchłanianie valsartanu przez komórki Caco-2 po 1 godzinie, choć nie było znaczącej różnicy między grupą napromieniowaną a kontrolną po 2 godzinach. MK571 był w stanie odwrócić wywołane przez promieniowanie zmniejszenie wchłaniania, powodując nawet znacznie wyższe wchłanianie niż w grupie kontrolnej.

Analiza ekspresji mRNA transporterów wykazała, że ekspresja Mrp2 i P-gp w jelicie szczura znacząco wzrosła po napromieniowaniu, osiągając najwyższy poziom 12 godzin po napromieniowaniu, a następnie stopniowo spadając. Ekspresja Mrp2 i P-gp w komórkach Caco-2 również uległa znaczącej regulacji w górę po napromieniowaniu, ale amplituda była znacznie niższa niż w tkankach jelitowych szczura. Ponadto, wątroba również znajduje się w jamie brzusznej i może być dotknięta napromieniowaniem jamy brzusznej. Jest ściśle związana z wydzielaniem i wydalaniem valsartanu do żółci, dlatego badacze wykryli transportery związane z valsartanem w wątrobie. P-gp w wątrobie utrzymywał te same zmiany co w tkance jelitowej, ale Mrp2 i transporter wychwytu oatp2 w wątrobie były znacząco obniżone po napromieniowaniu, co wskazuje, że biologiczne efekty promieniowania różnią się w zależności od narządu.

Glutation (GSH) jest najważniejszą nieenzymatyczną substancją antyoksydacyjną w organizmie, a jego poziom może pośrednio wskazywać na stopień stresu oksydacyjnego komórek. Dysmutaza ponadtlenkowa (SOD) i katalaza (CAT) są również kluczowymi enzymami eliminującymi wolne rodniki tlenowe. Badanie wykazało, że w porównaniu z grupą kontrolną, zawartość GSH i aktywność SOD w tkance jelita czczego znacząco zmniejszyły się od 12 do 48 godzin po napromieniowaniu. W porównaniu z grupą IR-48 h, zawartość GSH i aktywność SOD w grupie IR-72 h wzrosły, ale nadal były niższe niż w grupie kontrolnej. W przeciwieństwie do grupy kontrolnej, aktywność CAT również spadła w sposób zależny od czasu po napromieniowaniu, osiągając najniższy poziom po 48 godzinach.

Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym regulującym różne enzymy lub substancje antyoksydacyjne, w tym GSH, SOD i CAT. HO-1 (hemooksygenaza-1) jest również enzymem antyoksydacyjnym regulowanym przez Nrf2 i odgrywa ważną rolę w usuwaniu ROS wytwarzanych przez stres oksydacyjny. Badanie wykazało, że ekspresja mRNA Nrf2 została znacząco podwyższona po napromieniowaniu i wykazywała ogólną zależność od czasu. Ekspresja HO-1 była znacząco zwiększona 48 i 72 godziny po napromieniowaniu, co pośrednio potwierdza regulacyjną rolę podwyższenia Nrf2 w genach docelowych.

Czy wyniki badania zmienią praktykę kliniczną?

Jakie są implikacje kliniczne tych obserwacji? “Zmniejszenie szczytowego stężenia we krwi i AUC valsartanu może osłabić jego skuteczność przeciwnadciśnieniową, potencjalnie prowadząc do niewystarczającej kontroli ciśnienia krwi i zwiększonego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych” – ostrzegają badacze. Zaleca się zatem ścisłe monitorowanie wahań ciśnienia krwi i szybkie dostosowanie dawki valsartanu u pacjentów z rakiem i nadciśnieniem poddawanych radioterapii. Przyczyni się to do trwałości leczenia raka i pozwoli uniknąć przymusowego przerwania stosowania leków przeciwnowotworowych z powodu niekontrolowanego pogorszenia nadciśnienia.

Warto zauważyć, że biologiczne efekty promieniowania mogą się różnić w zależności od narządu i eksponowanego obszaru. Badacze stwierdzili, że Mrp2 ulega obniżonej regulacji w wątrobie, co może być związane z innymi szlakami zaangażowanymi w regulację ekspresji Mrp2 w komórkach wątroby. Obniżona regulacja wątrobowego Mrp2 może prowadzić do zastoju żółci i zwiększać hepatotoksyczność określonych leków. Promieniowanie może również podwyższać regulację P-gp, jednocześnie obniżając regulację oatp2. Chociaż w przeprowadzonych eksperymentach nie wykazano, że P-gp jest zaangażowany w komórkowe wchłanianie valsartanu, nie jest jasne, czy P-gp odegrał rolę w zmniejszonym jelitowym wchłanianiu valsartanu po ekspozycji na promieniowanie. “Biorąc pod uwagę szeroką specyficzność substratową, interakcje RT-PK zapośredniczone przez P-gp mogą występować z szerokim zakresem leków i wywoływać toksyczność lub działania niepożądane” – zauważają badacze.

Podsumowując, badanie to wykazało, że napromieniowanie promieniami X osłabiło jelitową absorpcję valsartanu, prowadząc do zmniejszenia C_max i ogólnej ekspozycji valsartanu in vivo u szczurów. Zjawisko to może być przypisane regulacji w górę jelitowego Nrf2-Mrp2 poprzez indukowany promieniowaniem stres oksydacyjny. Dalsze badania są niezbędne, aby zweryfikować te ustalenia i zbadać dodatkowe dotknięte transportery, zapewniając tym samym podstawowe odniesienie do łagodzenia potencjalnego klinicznego ryzyka RT-PK w przypadku większej liczby leków.

Czy wyniki tego badania mogą zmienić podejście do leczenia nadciśnienia u pacjentów onkologicznych poddawanych radioterapii? Jakie wyzwania mogą pojawić się przy implementacji spersonalizowanego podejścia do dawkowania leków przeciwnadciśnieniowych w tej grupie pacjentów? Odpowiedzi na te pytania będą wymagały dalszych badań klinicznych, ale już teraz warto zwrócić uwagę na potencjalne interakcje między radioterapią a farmakoterapią, szczególnie w kontekście pacjentów onkologicznych z nadciśnieniem tętniczym.

Podsumowanie

Badania wykazały, że promieniowanie jonizujące znacząco wpływa na farmakokinetykę valsartanu, prowadząc do:
\- Zmniejszenia stężenia leku w osoczu o 37% (AUC) i 52% (Cmax)
\- Wydłużenia okresu półtrwania leku o 41%
\- Zmniejszenia wchłaniania jelitowego poprzez regulację w górę transportera Mrp2
\- Indukcji stresu oksydacyjnego i aktywacji szlaku Nrf2
\- Różnic w ekspresji transporterów w jelitach i wątrobie

Kluczowe implikacje kliniczne obejmują:
– Potencjalne osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego
– Konieczność monitorowania ciśnienia krwi
– Możliwą potrzebę dostosowania dawkowania u pacjentów onkologicznych
– Ryzyko interakcji RT-PK z innymi lekami

Bibliografia

Teng Yunhua, Ma Jiaojiao, Zhang Junxia, Liang Bohan, Zhang Aijie, Li Yanjie, Dong Shiqi and Fan Huirong. X-Ray Irradiation Induces Oxidative Stress and Upregulates Intestinal Nrf2-Mrp2 Pathway, Leading to Decreased Intestinal Absorption of Valsartan. Pharmaceutics 2025, 17(2), 558-566. DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics17020268.