Czy sacubitril/valsartan zwiększa ryzyko ostrej niewydolności nerek?

Czy sacubitril/valsartan zmienia zasady gry w leczeniu HFrEF?

Sacubitril/valsartan, pierwszy inhibitor receptora angiotensyny/neprylizyny (ARNI), otrzymał pierwsze zatwierdzenie FDA w 2015 roku jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Następnie w 2017 roku Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała pierwsze globalne zezwolenie regulacyjne na jego stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych. Współczesne wytyczne kliniczne zalecają jego stosowanie (Klasa 1) w HFrEF, powołując się na jego skuteczność w zmniejszaniu zarówno śmiertelności, jak i ryzyka hospitalizacji. Chociaż sacubitril/valsartan wykazał wyższą skuteczność w porównaniu z konwencjonalnymi terapiami w obniżaniu wskaźników hospitalizacji związanych z niewydolnością serca, śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej śmiertelności, te istotne korzyści kliniczne nieuchronnie wiążą się z profilem działań niepożądanych (AE).

Dobrze wiadomo, że inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEIs) i blokery receptora angiotensyny II (ARBs) są związane ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Jednak potencjał dodatkowej inhibicji neprylizyny do dalszego podwyższania ryzyka ostrych zdarzeń nerkowych pozostaje przedmiotem trwającej debaty w praktyce klinicznej. Zakrojone na szeroką skalę randomizowane badania kliniczne (RCTs) wykazały, że sacubitril/valsartan oferuje lepsze korzyści sercowo-naczyniowe i nerkowe w porównaniu z ACEIs lub ARBs u pacjentów z niewydolnością serca (HF) i przewlekłą chorobą nerek (CKD), a wykazano, że wywiera korzystne efekty na wyniki nerkowe w populacjach z niewydolnością serca. Natomiast wyniki z odrębnego badania wskazały, że sacubitril/valsartan wywierał porównywalny wpływ na funkcję nerek u pacjentów z niewydolnością serca z frakcją wyrzutową 45% lub większą, bez wykazania znaczącej ochrony lub korzyści nerkowej. W konsekwencji, pomimo ochronnych efektów nerkowych raportowanych w poprzednich badaniach klinicznych, obawy dotyczące polekowego upośledzenia czynności nerek pozostają powszechne w praktyce klinicznej. Ważne jest podkreślenie, że ostre zmiany hemodynamiczne wywołane przez sacubitril/valsartan mogą skutkować wczesnymi modyfikacjami funkcji nerek, podkreślając potrzebę czujnego monitorowania w celu zmniejszenia ryzyka ostrego uszkodzenia nerek (AKI) wywołanego przez lek.

Jakie narzędzia analityczne pomagają zidentyfikować ryzyko niewydolności nerek?

Panująca niepewność przyczyniła się do wahania lekarzy w przepisywaniu ARNIs, pomimo ich dobrze ustalonych korzyści sercowo-naczyniowych. Istnieją ograniczone badania dotyczące częstości występowania ostrej niewydolności nerek związanej z sacubitril/valsartan, a leżące u podstaw mechanizmy patofizjologiczne pozostają niewystarczająco zrozumiane. Ta luka w wiedzy może niekorzystnie wpływać na przestrzeganie przez pacjentów schematów leczenia lub prowadzić do poważnych i potencjalnie nieodwracalnych wyników klinicznych. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie sacubitril/valsartan, badania farmakowigilancji porejestracyjnej są pilnie potrzebne do oceny ryzyka ostrej niewydolności nerek i poprawy bezpieczeństwa pacjentów. Celem tego badania było wykrycie sygnałów farmakowigilancyjnych ostrych zdarzeń nerkowych związanych z sacubitril/valsartan przy użyciu systemu raportowania zdarzeń niepożądanych FDA (FAERS).

Wykorzystując dane wyodrębnione z bazy danych FAERS, przeprowadzono obserwacyjne badanie farmakowigilancji obejmujące okres od pierwszego kwartału (Q1) 2015 roku do czwartego kwartału 2024 roku (Q4). Objawy zdarzeń niepożądanych zostały skategoryzowane przy użyciu Słownika Terminologii Medycznej dla Działań Regulacyjnych (MedDRA, wersja 27.0), w szczególności wykorzystując Standardowe Zapytania MedDRA (SMQs) związane z ostrą niewydolnością nerek, wraz ze wszystkimi preferowanymi terminami (PTs) oznaczonymi jako “wąskie” lub “szerokie” w związku ze zdarzeniami niepożądanymi. Czas do wystąpienia został określony przez obliczenie przedziału między datą zdarzenia niepożądanego (event_dt) a datą rozpoczęcia leczenia (start_dt). Przypadki wykazujące błędy wprowadzania danych lub nieprawdopodobne wartości daty zostały wykluczone z analizy. Wykorzystano kompleksową bazę danych obejmującą wszystkie zatwierdzone przez FDA nazwy markowe, nazwy generyczne i kody eksperymentalne dla sacubitril/valsartan.

Przed analizą przeprowadzono dwuetapowe czyszczenie danych. Najpierw posortowano według CASEID, FDA_DT i oryginalnych pól zgodnie z sugerowaną przez FDA procedurą eliminacji zduplikowanych raportów. Jeśli dwa raporty miały ten sam CASEID, zachowano ten z wyższą wartością FDA_DT; jeśli CASEID i FDA_DT były takie same, wybrano ten z najwyższą wartością początkową. Dodatkowo, usunięto tylko najnowszą, pozbawioną duplikatów wersję każdego przypadku. Po drugie, tylko pacjenci z udokumentowanymi rolami leku “podejrzany” zostali włączeni do kombinacji zdarzeń lekowych sacubitril/valsartan i ostrej niewydolności nerek; ci z rolami “towarzyszącymi” lub “wchodzącymi w interakcje” zostali wyeliminowani.

W badaniu zastosowano systematyczną strategię wyszukiwania wykorzystującą Standardowe Zapytania MedDRA (SMQs) z zarówno wąskimi, jak i szerokimi preferowanymi terminami, aby zidentyfikować przypadki ostrej niewydolności nerek w raportach o zdarzeniach niepożądanych kodowanych w MedDRA wersji 27.0. Wśród wąskich PT znalazły się: “ostre uszkodzenie nerek”, “ostra nefropatia fosforanowa”, “anuria”, “azotemia”, “ciągła hemodiafiltracja”, “dializa”, “płodowe upośledzenie czynności nerek”, “hemodializa”, “hemofiltracja”, “anuria noworodkowa”, “nefropatia toksyczna”, “oliguria”, “dializa otrzewnowa”, “niewydolność przednerkowa”, “niewydolność nerek”, “niewydolność nerek noworodkowa”, “upośledzenie czynności nerek”, “upośledzenie czynności nerek noworodkowe”, “podostre uszkodzenie nerek”.

Analiza statystyczna i przetwarzanie danych zostały przeprowadzone przy użyciu R-4.4.3. Do analizy dysproporcjonalności wykorzystano cztery metody: współczynnik szans raportowania (ROR), współczynnik raportowania proporcjonalnego (PRR), bayesowską sieć propagacji zaufania neuronowego (BCPNN) i wieloelementowy gamma Poisson shrinker (MGPS). Zmienne ciągłe wyrażono jako średnia ± odchylenie standardowe dla danych o rozkładzie normalnym. Ponadto zdarzenie zostało sklasyfikowane jako potencjalna reakcja niepożądana, jeśli spełniało kryterium pozytywne w którejkolwiek z metod analizy.

Czy dane z FAERS potwierdzają bezpieczeństwo stosowania sacubitril/valsartan?

Od Q1 2015 do Q4 2024, łącznie 16 144 939 zdarzeń niepożądanych (AEs) było dostępnych w bazie danych FAERS, a 13 880 869 AEs, które były zduplikowanymi przypadkami, zostało wyodrębnionych. Wśród nich 132 255 przypadków było związanych z sacubitril/valsartan. Po wykluczeniu leków towarzyszących i wchodzących w interakcje, 123 157 przypadków zostało włączonych do ostatecznej analizy. Dodatkowo udokumentowano 2 205 przypadków związanych z wąsko zdefiniowanymi AE i 3 232 przypadków z szeroko zdefiniowanymi AE.

Dane demograficzne przypadków ostrej niewydolności nerek związanej z sacubitril/valsartan opisano szczegółowo. Raporty dotyczące mężczyzn były częstsze we wszystkich przypadkach. Zarówno wąska, jak i szeroka definicja były zgodne z medianą wieku 71 lat dla pacjentów z zarejestrowanymi danymi dotyczącymi wieku. Udokumentowane pomiary wagi były nieobecne w większości raportów przypadków. Ponadto ostra niewydolność nerek związana z sacubitril/valsartan była głównie zgłaszana przez lekarzy (35,33%) w wąskich SMQs i osoby niebędące pracownikami służby zdrowia (42,23%) w szerokich SMQs, większość przypadków jest zgłaszana po 2018 roku. USA były głównym krajem zgłaszającym (48,83%).

Sygnały dysproporcjonalności zidentyfikowane poprzez analizę ilościową wykazały, że ROR (95% Cl) wynosił 2,37 (2,27-2,47), PRR (χ2) wynosił 2,34 (1703,73), a EBGM05 wynosił 2,26 dla wąskich AE związanych z ostrą niewydolnością nerek związanych z sacubitril/valsartan, demonstrując jako pozytywne sygnały. Podobnie, szerokie SMQs były raportowane z pozytywnymi sygnałami, ROR (95% Cl) wynosił 2,55 (2,46-2,64), PRR (χ2) wynosił 2,51 (2941,80), a EBGM05 wynosił 2,43.

Czas wystąpienia został przeanalizowany przy użyciu raportów, w których udokumentowano zarówno drug_start_time, jak i event_time. Większość AE (55,28%, 429 przypadków) w szerokich SMQs wystąpiła w ciągu 30 dni po przyjęciu sacubitril/valsartan u osób z kompletnymi datami wystąpienia. Jeśli chodzi o wyniki ostrej niewydolności nerek, wskaźniki hospitalizacji dla ostrej niewydolności nerek związanej z sacubitril/valsartan wynosiły 14,33% (wąskie SMQs) i 30,69% (szerokie SMQs). Natomiast zdarzenia zagrażające życiu (1,86% vs 3,09%), śmierć (1,81% vs 6,99%) i wyniki powodujące niepełnosprawność (0,82% vs 0,87%) wykazywały niższe częstości w obu klasyfikacjach SMQs.

Sacubitril/valsartan jest zalecany jako terapia pierwszego rzutu dla pacjentów z HFrEF ze względu na wykazane zmniejszenie śmiertelności sercowo-naczyniowej i ryzyka hospitalizacji. Chociaż istniejące badania koncentrowały się głównie na jego zastosowaniach w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF), nadciśnieniu i leczeniu po zawale mięśnia sercowego, dane dotyczące jego wpływu na nerki pozostają ograniczone. Pomimo solidnych dowodów potwierdzających jego skuteczność i rozszerzających się wskazań, rzeczywiste przyjęcie było wolniejsze niż przewidywano. Chociaż badania kliniczne i obserwacyjne oceniały głównie obawy dotyczące bezpieczeństwa, takie jak hipotensja, dysfunkcja nerek, hipokaliemia i obrzęk naczynioruchowy, ryzyko ostrej niewydolności nerek pozostaje kontrowersyjne. Według naszej wiedzy, jest to pierwsze rzeczywiste globalne badanie wykorzystujące bazę danych FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) do badania ostrej niewydolności nerek związanej z sacubitril/valsartan, dostarczające krytycznych informacji na temat bezpieczeństwa po wprowadzeniu na rynek.

Jakie czynniki i mechanizmy wpływają na ostre uszkodzenie nerek?

Po pierwsze, zarówno szerokie (51,92%), jak i wąskie (51,34%) SMQs wykazały przewagę mężczyzn wśród pacjentów z ostrą niewydolnością nerek związaną z sacubitril/valsartan. Ta męska przewaga najprawdopodobniej wynika z interakcji dwóch ważnych czynników: (i) Chociaż niewydolność serca jest ogólnie równie powszechna u obu płci, istnieją zauważalne różnice w rozkładzie fenotypowym między płciami. Według badania Lenselink C, płeć męska była niezależnym predyktorem rozwoju HFrEF u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Kobiety z HFpEF są prawie dwa razy bardziej narażone na niewydolność serca niż te z HFrEF. Ta różnica może być związana z różnymi efektami hormonów płciowych na układ sercowo-naczyniowy. W konsekwencji, pacjentki są często wykluczane z powyższych powodów. (ii) Niskie ciśnienie krwi na początku może zwiększyć ryzyko hipotensji u kobiet przyjmujących sacubitril/valsartan sodu. Klinicyści często wyrażają obawy dotyczące ryzyka hipotensji przy rozpoczynaniu sacubitril/valsartan, co może prowadzić do niskiego wskaźnika wykorzystania u pacjentek z niewydolnością serca.

Po drugie, zarówno szeroka, jak i wąska ostra niewydolność nerek (SMQs) były znacząco skorelowane z sacubitril/valsartan, według tego rzeczywistego badania farmakowigilancji. Porównaliśmy poziomy sygnału ostrej niewydolności nerek na podstawie PT po dalszej analizie. Pięć z 10 PT miało silniejszy sygnał niż inne. Obejmowały one szerokie SMQs zmniejszonej szybkości filtracji kłębuszkowej, podwyższonego stężenia kreatyniny we krwi i nieprawidłowego stężenia kreatyniny we krwi oraz wąskie SMQs anurii i azotemii. Podwójne działanie farmakologiczne sacubitril/valsartan powoduje rozszerzenie naczyń i zwiększa poziom peptydów natriuretycznych poprzez jednoczesne blokowanie receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1) i hamowanie neprylizyny (NEP). Chociaż ten proces wyjaśnia jego zalety terapeutyczne, nagła zmiana w hemodynamice może spowodować tymczasową hipotensję, szczególnie u osób, które już rozwinęły nietolerancję na inhibitory układu renina-angiotensyna (RAS) (ACEIs/ARBs). Szczególnie gdy terapia jest rozpoczynana lub dawki są zwiększane, ten nagły spadek ciśnienia krwi systemowego może zagrozić ciśnieniem perfuzji nerek i spowodować ostrą niewydolność nerek. Po rozpoczęciu leczenia, mały odsetek pacjentów miał tymczasowe spadki eGFR (>15%), które prawdopodobnie były spowodowane spadkami ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego wywołanymi hemodynamicznie. Przy rozpoczynaniu terapii, szczególnie w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i osoby z istniejącą przewlekłą chorobą nerek (CKD), zaleca się wzmocnione monitorowanie funkcji nerek.

Po trzecie, obecne dowody wskazują, że ryzyko ostrego uszkodzenia nerek związanego z sacubitril/valsartan występuje głównie podczas początkowego leczenia (dni do tygodni), szczególnie u pacjentów niepoddanych wcześniej inhibitorom RAS i tych z wyjściową hipotensją lub upośledzeniem czynności nerek. Porównywalnie, w ciągu 30 dni od rozpoczęcia terapii sacubitril/valsartan, 55,28% pacjentów w naszej analizie doświadczyło ostrej niewydolności nerek. Dodatkowo odkryliśmy, że odsetek zgłoszonej ostrej niewydolności nerek po otrzymaniu sacubitril/valsartan wzrósł w latach 2017-2018, a następnie spadł w ciągu następnych sześciu lat, potwierdzając, że ostra niewydolność nerek została uznana w miarę szerszego stosowania leku. Większość badań nie definiuje precyzyjnie czasu, w którym rozpoczyna się ostre uszkodzenie nerek, nawet jeśli dokładny okres ryzyka zmienia się w zależności od czynników pacjenta.

Wreszcie, jeśli chodzi o wyniki ostrej niewydolności nerek, obecne badanie wykazało, że ostra niewydolność nerek związana z sacubitril/valsartan przyczyniła się do większej liczby hospitalizacji niż śmierci, zdarzeń zagrażających życiu i stanów powodujących niepełnosprawność. Ponadto porównaliśmy różnice w wynikach ostrej niewydolności nerek wśród określonych PT z istotnymi sygnałami i stwierdziliśmy, że ostre uszkodzenie nerek było najczęściej zgłaszanym AE. Wyniki te sugerują, że istnieje stosunkowo wysoka częstotliwość ostrej niewydolności nerek związanej z sacubitril/valsartan. Jednak istnieje niskie ryzyko śmierci, wyników zagrażających życiu i wyników powodujących niepełnosprawność, co odzwierciedla, że ten lek jest bezpieczny, a wraz z szerszym zastosowaniem ostra niewydolność nerek została uznana za możliwą do opanowania. Dowody sugerują, że nie jest rozsądne przerywanie terapii sacubitril/valsartan z powodu nieuzasadnionych obaw dotyczących szerszego stosowania leku i znanej ostrej niewydolności nerek. Kardiolodzy powinni być świadomi możliwości ostrej niewydolności nerek podczas stosowania walsartanu i sacubitrilu w warunkach klinicznych. W przypadkach ciężkiej ostrej niewydolności nerek wymagana jest konsultacja z oddziałem nefrologii.

Jakie wnioski dla bezpieczeństwa pacjentów płyną z analizy FAERS?

Chociaż FAERS oferuje możliwość globalnego nadzoru, jego użyteczność jest ograniczona przez podstawowe ograniczenia farmakoepidemiologiczne: kwantyfikacja ryzyka jest niemożliwa w przypadku braku danych mianownika, a spontaniczne raportowanie prowadzi do niekompletnego ustalenia. Ze względu na pasywną architekturę nadzoru, baza danych FAERS rejestruje obserwowane powiązania czasowe, ale nie jest w stanie udowodnić bezpośredniego związku przyczynowego między sacubitril/valsartan a ostrym uszkodzeniem nerek. Dlatego, aby zbadać związki przyczynowe, wymagane są dobrze zaplanowane badania kliniczne. Nawet jeśli analizy nierównowagi procentowej (takie jak ROR i PRR) są często stosowane, czynniki zakłócające mogą wpływać na wyniki.

Obawy dotyczące bezpieczeństwa zostały podniesione przez rozległe stosowanie sacubitril/valsartan, szczególnie w przypadku zdarzeń niepożądanych związanych z ostrą niewydolnością nerek. Nasze wyniki oferują nowe empiryczne wsparcie dla bezpieczeństwa sacubitril/valsartan w leczeniu ostrej niewydolności nerek. Dokładnie i systematycznie zbadaliśmy związek między sacubitril/valsartan a ostrą niewydolnością nerek, używając bazy danych FAERS. Zarządzanie ostrą niewydolnością nerek wywołaną przez sacubitril/valsartan wymaga wczesnego wykrycia i szybkiego działania. Aby w pełni zidentyfikować związane z tym zagrożenia, ustalić związki przyczynowe i wyjaśnić jego podstawowe mechanizmy, wymagane są dalsze badania.

Podsumowanie

Sacubitril/valsartan jest skutecznym lekiem pierwszego rzutu w terapii niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową, zmniejszającym śmiertelność i ryzyko hospitalizacji. Analiza danych z systemu FAERS za lata 2015-2024 wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek związanej ze stosowaniem tego leku. Większość przypadków (55,28%) występowała w ciągu pierwszych 30 dni terapii. Mężczyźni stanowili ponad połowę pacjentów z tym powikłaniem, a mediana wieku wynosiła 71 lat. Chociaż ostre uszkodzenie nerek często wymagało hospitalizacji, rzadko prowadziło do śmierci czy trwałej niepełnosprawności. Mechanizm działania leku, polegający na rozszerzeniu naczyń i zwiększeniu poziomu peptydów natriuretycznych, może powodować przejściową hipotensję i upośledzenie perfuzji nerek. Pomimo tych zagrożeń, sacubitril/valsartan pozostaje bezpieczną opcją terapeutyczną, wymagającą jednak ścisłego monitorowania funkcji nerek, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i z istniejącą przewlekłą chorobą nerek.