Jak sacubitril/valsartan chroni serce podczas chemioterapii?

Jak badanie PRADA II wpływa na kardioprotekcję u pacjentek onkologicznych?

Najnowsze badanie PRADA II przynosi obiecujące wyniki w obszarze kardio-onkologii, sugerując potencjalną rolę inhibitora receptora angiotensyny/neprylizyny w ochronie serca pacjentek otrzymujących chemioterapię opartą na antracyklinach. Choć główny punkt końcowy nie osiągnął istotności statystycznej, wtórne wyniki otwierają nową perspektywę w zapobieganiu kardiotoksyczności onkologicznej.

Leczenie wczesnego raka piersi z zastosowaniem antracyklin i trastuzumabu, choć skuteczne onkologicznie, wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności. Dotychczasowe próby neurohormalnej blokady w zapobieganiu uszkodzeniom serca przynosiły mieszane rezultaty. Sacubitril/valsartan, który wykazał korzyści kliniczne w niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową w porównaniu z enalaprilem, nie był dotąd szeroko badany w kontekście kardio-onkologii. Badanie PRADA II podjęło się weryfikacji hipotezy, czy ten lek może chronić serce przed uszkodzeniami wywołanymi terapią przeciwnowotworową.

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą wzięło udział 138 kobiet z wczesnym rakiem piersi, które zostały przydzielone do grupy otrzymującej sacubitril/valsartan lub placebo przed rozpoczęciem chemioterapii zawierającej antracykliny. “Badanie zaprojektowano, aby ocenić, czy sacubitril/valsartan, rozpoczęty jednocześnie z adjuwantową lub neoadjuwantową chemioterapią przeciwnowotworową zawierającą antracykliny, z lub bez trastuzumabu, i kontynuowany przez 18 miesięcy, może zapobiec lub złagodzić uszkodzenie serca i rozwój dysfunkcji serca u pacjentek z wczesnym rakiem piersi” – wyjaśniają autorzy badania.

Jak zaprojektowano badanie i oceniono funkcję serca?

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą rezonansu magnetycznego serca (CMR) od randomizacji do 18 miesięcy. Wtórne punkty końcowe obejmowały zmianę echokardiograficznego globalnego odkształcenia podłużnego (global longitudinal strain) oraz stężenia biomarkerów sercowych: troponiny I, troponiny T i NT-proBNP. Badanie zostało zaprojektowane z pierwotnym celem włączenia 300 pacjentek, co zapewniłoby >99% mocy dla pierwszorzędowego punktu końcowego. Z powodu wolnej rekrutacji, szczególnie w początkowej fazie pandemii COVID-19, komitet sterujący zdecydował we wrześniu 2020 roku o zmniejszeniu docelowej liczby pacjentek do 214. Ostatecznie włączono 158 pacjentek do stycznia 2023 roku, z czego 138 zostało uwzględnionych w pełnym zestawie analiz.

Pacjentki były badane przed rozpoczęciem (neo)adjuwantowej chemioterapii, po zakończeniu terapii antracyklinami (3 miesiące) oraz 18 miesięcy po randomizacji. Podczas każdej wizyty pacjentki były badane za pomocą rezonansu magnetycznego serca, echokardiografii oraz pobierano próbki krwi do oceny biomarkerów. Lek badany był rozpoczynany po badaniach wyjściowych, ale przed chemioterapią, a docelowa dawka wynosiła 97/103 mg dwa razy dziennie.

Wyniki badania pokazały, że LVEF pozostawała względnie stabilna w grupie sacubitril/valsartan przez cały okres badania, podczas gdy w grupie placebo obserwowano łagodny, stopniowy spadek. Ogólny spadek LVEF od randomizacji do 18 miesięcy wyniósł 2,2 punktu procentowego w grupie placebo i 1,1 punktu procentowego w grupie sacubitril/valsartan. Różnica między grupami wyniosła 1,1 punktu procentowego (95% CI, -0,4 do 2,7; P=0,16), co nie osiągnęło istotności statystycznej.

Co ciekawe, w prospektywnie zdefiniowanej podgrupie pacjentek HER2-pozytywnych otrzymujących trastuzumab, LVEF pozostawała stabilna w grupie sacubitril/valsartan przez cały okres badania (59,6 punktów procentowych na początku vs 59,4 po 18 miesiącach), podczas gdy w grupie placebo obserwowano postępujący i bardziej wyraźny spadek (59,0 punktów procentowych na początku vs 55,2 po 18 miesiącach). Różnica między grupami wyniosła 3,6 punktu procentowego, ale przedział ufności obejmował zero.

Jakie dodatkowe wskaźniki i kwestie bezpieczeństwa ujawniono?

Istotne klinicznie wyniki zaobserwowano w zakresie wtórnych punktów końcowych. Funkcja skurczowa lewej komory, oceniana za pomocą echokardiograficznego globalnego odkształcenia podłużnego, nie pogorszyła się w grupie sacubitril/valsartan, natomiast w grupie placebo obserwowano postępujący spadek. Różnica między grupami wyniosła -0,9 (95% CI, -1,5 do -0,2), co świadczy o korzyści z zastosowania leku.

Stężenia biomarkerów sercowych na początku badania były generalnie niskie. W obu grupach stężenia troponin wzrosły znacznie po zakończeniu terapii antracyklinami, a następnie spadły do ostatniej wizyty badania. Natomiast stężenie NT-proBNP stopniowo wzrastało od początku do 18 miesięcy w grupie placebo. Od randomizacji do 18 miesięcy wzrost logarytmicznie przekształconych stężeń troponiny I i NT-proBNP był większy w grupie placebo niż w grupie sacubitril/valsartan, podczas gdy stężenia troponiny T nie różniły się między grupami. W wartościach bezwzględnych, nielogarytmicznych, średnia zmiana była o 38 ng/L (NT-proBNP) i 2 ng/L (troponina I) większa w grupie placebo niż w grupie sacubitril/valsartan.

Częstość występowania klinicznie istotnego zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory >5% w badaniu CMR wynosiła 42% w grupie placebo i 33% w grupie sacubitril/valsartan, z różnicą między grupami wynoszącą 8,7% (95% CI, -7,3% do 24%). Generalnie, było niewiele przypadków (2 w grupie placebo i 0 w grupie sacubitril/valsartan) umiarkowanej lub ciężkiej dysfunkcji serca związanej z terapią przeciwnowotworową, zgodnie z definicją wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2022 roku dotyczących kardio-onkologii.

Częstość występowania łagodnej dysfunkcji serca związanej z terapią przeciwnowotworową, definiowanej jako nowy względny spadek globalnego odkształcenia podłużnego >15% i/lub wzrost biomarkerów sercowych powyżej zdefiniowanych progów u pacjentów bezobjawowych z frakcją wyrzutowej lewej komory ≥50%, wynosiła 83% w grupie placebo i 71% w grupie sacubitril/valsartan, z różnicą między grupami wynoszącą 12% (95% CI, -2,5% do 25%).

W badaniu oceniono również przestrzeganie zaleceń dotyczących przyjmowania leków i bezpieczeństwo. 115 uczestników (83%) wykazało zgodność >70%. Wśród 23 pacjentek z niższą zgodnością, 16 było w grupie sacubitril/valsartan, a 7 w grupie placebo. Dziesięć uczestniczek nie ukończyło badania i nie stawiło się na ostatniej wizycie, w tym 6 w grupie sacubitril/valsartan i 4 w grupie placebo.

Lek był ogólnie dobrze tolerowany, bez podejrzewanych nieoczekiwanych poważnych reakcji niepożądanych. Łącznie zgłoszono 29 poważnych zdarzeń niepożądanych – 13 w grupie sacubitril/valsartan i 16 w grupie placebo. Cztery pacjentki, po 2 w każdym ramieniu badania, doświadczyły nawrotu raka. Z tych jedna pacjentka w grupie placebo zmarła. Jedna uczestniczka w grupie placebo przerwała leczenie anty-HER2 z powodu spadku frakcji wyrzutowej lewej komory. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były ból mięśni/stawów (n=16), infekcje wirusowe (n=13), objawowe niedociśnienie (n=11) i ból głowy (n=9).

Co mówią ograniczenia i mocne strony badania?

“Obserwowany efekt sacubitril/valsartan na wtórne punkty końcowe, które obejmują bardziej czułe markery obrazowe i biochemiczne uszkodzenia, stresu i dysfunkcji mięśnia sercowego niż frakcja wyrzutowa lewej komory, sugeruje możliwość, że inhibicja receptora angiotensyny/neprylizyny może stanowić strategię kardioprotekcyjną u pacjentów otrzymujących terapię przeciwnowotworową zawierającą antracykliny” – podkreślają badacze.

Badanie miało kilka ograniczeń, w tym mniejszą niż pierwotnie planowano liczebność próby, co mogło wpłynąć na moc statystyczną do wykrycia różnic w pierwszorzędowym punkcie końcowym. Ponadto, obserwowany spadek LVEF w grupie kontrolnej (2,2 punktu procentowego) był mniejszy niż zakładano w obliczeniach mocy, choć porównywalny z tym, co zaobserwowano w innych niedawnych badaniach klinicznych dotyczących kardiotoksyczności antracyklin. Warto zauważyć, że spadek frakcji wyrzutowej lewej komory może wystąpić wtórnie do dysfunkcji miokomórkowej i zwiększonych objętości końcowo-skurczowych lub odwrotnego remodelingu mięśnia sercowego i zmniejszających się objętości końcowo-rozkurczowych związanych z leczeniem sacubitril/valsartan. W związku z tym różnicowe efekty interwencji na objętości mięśnia sercowego mogą sprawić, że frakcja wyrzutowa lewej komory będzie mniej czułym wskaźnikiem.

Do mocnych stron badania PRADA II należą: randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie zaślepiony projekt badania; rozpoczęcie interwencji kardioprotekcyjnej przed rozpoczęciem terapii kardiotoksycznej; długi okres interwencji, umożliwiający ocenę trendów czasowych po zakończeniu terapii kardiotoksycznej. Ponadto, wykorzystanie rezonansu magnetycznego serca, metody referencyjnej do oceny anatomii i funkcji serca, do oceny zmiany w pierwszorzędowym punkcie końcowym; wieloośrodkowa organizacja badania; wykorzystanie wysoce kompetentnych scentralizowanych laboratoriów rezonansu magnetycznego serca i echokardiografii; a także wykorzystanie zewnętrznej, dedykowanej jednostki badań klinicznych do analizy danych i monitorowania badania stanowią znaczące atuty.

Czy wyniki PRADA II mogą zmienić praktykę kardio-onkologiczną?

Czy wyniki tego badania mogą zmienić praktykę kliniczną w kardio-onkologii? Choć pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał istotnej różnicy, efekty ochronne sacubitril/valsartan na bardziej czułe markery uszkodzenia i dysfunkcji mięśnia sercowego sugerują potencjalne korzyści z profilaktycznego stosowania tego leku u pacjentek poddawanych chemioterapii opartej na antracyklinach. Szczególnie obiecujące wydają się wyniki w podgrupie pacjentek HER2-pozytywnych, które są narażone na podwójne ryzyko kardiotoksyczności związanej z antracyklinami i trastuzumabem.

Warto podkreślić, że enzym neprylizyna przyczynia się do degradacji peptydów natriuretycznych i dlatego można by oczekiwać, że jej hamowanie spowoduje zwiększenie krążących stężeń BNP. W badaniu PRADA II mierzono stężenia NT-proBNP, który jest degradowany za pomocą mechanizmów innych niż neprylizyna. W związku z tym obserwowane zmiany stężenia NT-proBNP należy interpretować w kontekście stresu mięśnia sercowego, a nie jako wtórne do farmaceutycznej ingerencji w degradację NT-proBNP.

Choć wyniki dotyczące NT-proBNP są zachęcające, kluczowym pytaniem jest, czy obserwowane efekty można uznać za istotne klinicznie. Biorąc pod uwagę, że Stowarzyszenie Niewydolności Serca Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego niedawno stwierdziło, że stężenie NT-proBNP >75 ng/L u bezobjawowych pacjentów w wieku 50-75 lat z czynnikami ryzyka oznacza “potwierdzenie” “stresu serca”, wzrost średniego stężenia NT-proBNP w grupie placebo z 61 do 94 ng/L i bezwzględna różnica między grupami w zmianie NT-proBNP wynosząca 38 ng/L wydaje się być istotna klinicznie.

Autorzy badania konkludują, że hipoteza kardioprotekcyjnego działania sacubitril/valsartan zasługuje na weryfikację w dobrze zaplanowanych wieloośrodkowych badaniach, być może z wykorzystaniem bardziej czułych pierwszorzędowych punktów końcowych niż LVEF. Takie podejście mogłoby ostatecznie prowadzić do nowych strategii zapobiegania kardiotoksyczności u pacjentów onkologicznych, poprawiając długoterminowe wyniki leczenia i jakość życia.

Podsumowanie

Badanie PRADA II to randomizowane, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą, które objęło 138 kobiet z wczesnym rakiem piersi. Oceniano w nim wpływ sacubitril/valsartan na ochronę serca podczas chemioterapii opartej na antracyklinach. Mimo że pierwszorzędowy punkt końcowy (zmiana frakcji wyrzutowej lewej komory) nie osiągnął istotności statystycznej, zaobserwowano istotne korzyści w zakresie wtórnych punktów końcowych. W grupie przyjmującej lek odnotowano stabilną funkcję skurczową lewej komory oraz korzystniejsze wyniki biomarkerów sercowych w porównaniu z grupą placebo. Szczególnie obiecujące rezultaty zaobserwowano w podgrupie pacjentek HER2-pozytywnych, gdzie LVEF pozostawała stabilna w grupie leczonej. Lek był dobrze tolerowany, a częstość występowania poważnych zdarzeń niepożądanych była porównywalna w obu grupach. Wyniki badania sugerują potencjalną rolę sacubitril/valsartan jako strategii kardioprotekcyjnej w terapii onkologicznej, choć konieczne są dalsze badania z wykorzystaniem bardziej czułych punktów końcowych.