Jakość życia w HF: nowe dane o sacubitril/valsartan z PARADIGM-HF

Dlaczego jakość życia pacjentów z HF jest kluczowa?

Jakość życia pacjentów z niewydolnością serca jako prognostyk zdarzeń klinicznych – nowe dane o sacubitril/valsartan

Niewydolność serca (HF) to postępujący stan związany ze znaczną zachorowalnością, śmiertelnością i obniżoną jakością życia związaną ze zdrowiem (HRQL). Chociaż w badaniach klinicznych podstawowymi punktami końcowymi pozostają hospitalizacje i śmiertelność, HRQL jest coraz częściej uznawana za istotny miernik skuteczności terapeutycznej. Nowe wyniki badań sugerują, że ocena HRQL może dostarczyć cennych informacji prognostycznych, niezależnych od tradycyjnych biomarkerów.

Jakie nowe dane prezentują badania sacubitril/valsartan?

W najnowszej analizie danych z badań PARADIGM-HF i PARAGON-HF naukowcy zbadali wpływ terapii sacubitril/valsartan na jakość życia pacjentów z niewydolnością serca, wykorzystując kwestionariusz EQ-5D-3L. Ten standardowy instrument ocenia pięć wymiarów: mobilność, samopielęgnację, codzienne aktywności, ból/dyskomfort oraz lęk/depresję. Na podstawie odpowiedzi w skali trójstopniowej (1=”brak problemu”, 2=”pewien problem”, 3=”ekstremalne problemy”) obliczany jest wskaźnik Level Sum Score (LSS), gdzie wyższe wartości oznaczają gorszą jakość życia.

PARADIGM-HF i PARAGON-HF to wielonarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne fazy 3, które oceniały skuteczność i bezpieczeństwo sacubitril/valsartan w porównaniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (RAS) u pacjentów z HF i LVEF ≤ 40% (HFrEF, PARADIGM-HF) lub LVEF ≥ 45% (HFmrEF/HFpEF, PARAGON-HF). W PARADIGM-HF sacubitril/valsartan porównywano z enalaprilem, uznaną i skuteczną terapią HFrEF, natomiast w PARAGON-HF porównywano go z valsartanem, który nie jest ustaloną terapią HFpEF i którego skuteczność w HFmrEF pozostaje niepewna.

Badacze przeanalizowali dane 12 974 pacjentów, którzy wypełnili kwestionariusz EQ-5D-3L na początku badania, oraz 11 915 pacjentów (90,3%), którzy zrobili to podczas wizyty kontrolnej po 8 miesiącach. Wśród wszystkich uczestników, odsetek zgłaszających problemy (jakiekolwiek lub ekstremalne) wynosił: 47% dla mobilności, 16% dla samopielęgnacji, 43% dla codziennych aktywności, 47% dla bólu/dyskomfortu i 32% dla lęku/depresji.

Czy gorsza HRQL wskazuje na wyższe ryzyko zdarzeń klinicznych?

W porównaniu z pacjentami z lepszymi wynikami EQ-5D-3L-LSS, osoby z gorszymi wynikami (wyższe tertyle, gorsza HRQL) były ogólnie starsze, częściej płci żeńskiej i rasy białej. Miały również wyższe tętno i skurczowe ciśnienie krwi (SBP) oraz wyższy odsetek otyłości i innych chorób współistniejących, w tym migotanie przedsionków, chorobę wieńcową, udar mózgu, cukrzycę, choroby płuc, anemię i przewlekłą chorobę nerek (CKD).

Pacjenci z gorszymi wynikami EQ-5D-3L-LSS mieli również bardziej zaawansowaną niewydolność serca, co potwierdzała gorsza klasa czynnościowa NYHA oraz niższe wyniki w kwestionariuszach Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) i EQ-VAS. Mieli również niższy wskaźnik przesączania kłębuszkowego (eGFR). Co ciekawe, poziomy NT-proBNP nie różniły się znacząco między tertylami wyjściowego EQ-5D-3L-LSS, bez istotnego trendu (P dla trendu = 0,45).

Co istotne, pacjenci z gorszymi wynikami EQ-5D-3L-LSS (wyższe wartości) mieli znacząco wyższe ryzyko wszystkich analizowanych punktów końcowych. W porównaniu z pacjentami z najlepszym tertylą LSS (T1, LSS=5), osoby w T2 (LSS 6-7) miały o 21% wyższe ryzyko pierwszej hospitalizacji z powodu HF lub zgonu sercowo-naczyniowego (HR=1,21; 95%CI: 1,10-1,33), podczas gdy osoby w T3 (LSS 8-15) miały o 50% wyższe ryzyko (HR=1,50; 95%CI: 1,37-1,65). Odpowiadające współczynniki na 100 osobolat dla tego złożonego punktu końcowego wynosiły: T1: 8,6 (8,0-9,3), T2: 10,0 (9,4-10,6), T3: 12,2 (11,6-12,9).

Jakie różnice w ocenie HRQL ujawniają badania?

“Nasze wyniki wyraźnie pokazują, że ocena jakości życia pacjentów dostarcza istotnych informacji prognostycznych, które mogą uzupełniać tradycyjne biomarkery i zmienne kliniczne” – piszą autorzy badania.

Interesującym odkryciem było to, że poziomy NT-proBNP nie różniły się znacząco między tertylami LSS u pacjentów z HFmrEF/HFpEF, co sugeruje, że EQ-5D może uchwycić aspekty stanu zdrowia, które nie są w pełni odzwierciedlone przez tradycyjne biomarkery. Wzmacnia to potencjalną wartość włączenia oceny jakości życia do rutynowej praktyki klinicznej.

W porównaniu z pacjentami z HFrEF, osoby z HFmrEF/HFpEF częściej zgłaszały problemy z mobilnością (53,6% vs 43,1%) i bólem/dyskomfortem (48,4% vs 41,9%). Również wyższy odsetek pacjentów z HFmrEF/HFpEF zgłaszał ekstremalne problemy z bólem/dyskomfortem (4,4% vs 1,9%). Te różnice odzwierciedlają profil demograficzny i kliniczny pacjentów z HFpEF, którzy są zazwyczaj starsi, częściej są kobietami i mają większe obciążenie chorobami współistniejącymi, takimi jak otyłość, zapalenie stawów lub zaburzenia mięśniowo-szkieletowe, które mogą wpływać na funkcje fizyczne i percepcję bólu.

Czy sacubitril/valsartan poprawia jakość życia pacjentów?

Leczenie sacubitril/valsartan wiązało się ze zmniejszonym prawdopodobieństwem pogorszenia we wszystkich wymiarach po 8 miesiącach: mobilność: 11,8% vs 13,0%, samopielęgnacja: 8,1% vs 9,0%, codzienne aktywności: 14,0% vs 15,8%, ból/dyskomfort: 15,1% vs 17,1%, lęk/depresja: 13,4% vs 14,9%. Pacjenci leczeni sacubitril/valsartan wykazywali większą poprawę w zakresie mobilności w porównaniu z placebo (12,2% vs 11,3%).

Osoby przydzielone losowo do grupy sacubitril/valsartan miały większe prawdopodobieństwo poprawy niż pogorszenia w wielu wymiarach EQ-5D, w tym mobilności (OR: 1,13, 95%CI: 1,04-1,23; P=0,005), samopielęgnacji (1,12, 1,01-1,25; P=0,037) i codziennych aktywnościach (1,14, 1,05-1,24; P=0,001) podczas 8-miesięcznej obserwacji kontrolnej.

Po 8 miesiącach sacubitril/valsartan był również związany z większą ogólną poprawą i mniejszym pogorszeniem EQ-5D-3L-LSS w porównaniu z aktywnym komparatorem: OR: 1,16 (95%CI: 1,08-1,24). Wyniki były spójne w poszczególnych badaniach i niezależne od płci.

Sacubitril/valsartan, w porównaniu z inhibitorem RAS, zmniejszał ryzyko pierwotnego punktu końcowego we wszystkich tertylach LSS: T1: HR = 0,87 (95%CI: 0,75-1,00); T2: 0,80 (95%CI: 0,71-0,90); T3: 0,87 (95%CI: 0,77-0,97); P_interakcja = 0,59. Podobne wyniki zaobserwowano również dla hospitalizacji z powodu HF, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zgonu z wszystkich przyczyn oraz całkowitej liczby hospitalizacji z powodu HF i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Czy HRQL powinno wpłynąć na naszą praktykę kliniczną?

Czy te wyniki mogą zmienić nasze podejście do oceny pacjentów z niewydolnością serca? Włączenie oceny HRQL do rutynowej praktyki klinicznej może dostarczyć cennych informacji prognostycznych, wykraczających poza tradycyjne biomarkery. EQ-5D, jako narzędzie ogólne, umożliwia również porównania między różnymi chorobami.

Warto zwrócić uwagę na wysoki odsetek pacjentów zgłaszających ból/dyskomfort i lęk/depresję – domeny często niedoceniane w niewydolności serca. W szwedzkim rejestrze niewydolności serca 40% pacjentów z HFrEF i 44% z HFpEF zgłaszało doświadczanie pewnego stopnia lęku lub depresji, również ocenianych za pomocą EQ-5D-3L. W obecnym badaniu było to odpowiednio 32% i 33% w HFrEF i HFmrEF/HFpEF. Ta różnica może odzwierciedlać wyselekcjonowany charakter pacjentów włączonych do badań klinicznych lub może być przypisana bardziej kompleksowemu zarządzaniu klinicznemu i ściślejszej obserwacji pacjentów w populacjach badanych.

Jakie aspekty jakości życia reagują różnie na leczenie?

Ból może wynikać z chorób współistniejących, ale może być również nasilany przez samą niewydolność serca poprzez centralną sensytyzację z powodu zwiększonej sygnalizacji nocyceptywnej i zwiększonej wrażliwości na ból, potencjalnie wzmacniając dyskomfort z chorób podstawowych. Ta dysregulacja neurobiologiczna może również wyjaśniać, dlaczego niektórzy pacjenci z HF zgłaszają wyniszczający ból, nawet przy braku znaczących nieprawidłowości mięśniowo-szkieletowych. Z drugiej strony, samoocena bólu może odzwierciedlać szerszy stres emocjonalny lub negatywny afekt, a nie specyficzną patologię fizyczną, a odpowiedzi mogą być kształtowane przez ogólny pesymizm i nieszczęście, a nie przez dokładną ocenę objawów.

Co ciekawe, ból/dyskomfort był jedynym wymiarem, który nie uległ poprawie po leczeniu sacubitril/valsartan ani dapagliflozinem, co sugeruje, że terapie niewydolności serca mogą nie wpływać bezpośrednio na tę domenę.

Sacubitril/valsartan poprawił EQ-5D-3L-LSS w ciągu 8 miesięcy, a pacjenci otrzymujący tę terapię doświadczyli większej poprawy (21,3% vs 19,9%) i mniejszego pogorszenia (19,0% vs 21,7%) w porównaniu z blokadą RAS. Efekt ten był spójny niezależnie od fenotypu HF czy płci. Korzyści z leczenia zaobserwowano również w domenach mobilności, samopielęgnacji i codziennych czynności, co sugeruje, że sacubitril/valsartan przyczynia się do poprawy funkcjonalnej w codziennym życiu.

Szczegółowa analiza poszczególnych wymiarów EQ-5D-3L dostarcza informacji o tym, które aspekty dobrego samopoczucia pacjenta są najbardziej dotknięte przez HF i które najlepiej reagują na leczenie. W porównaniu z komparatorem, sacubitril/valsartan znacząco poprawił domeny funkcjonalne (mobilność, samopielęgnacja i codzienne czynności), które są niezbędne dla niezależnego życia i ogólnego dobrostanu. Jest to zgodne z wcześniejszymi wynikami z PARADIGM-HF, gdzie sacubitril/valsartan poprawił wyniki KCCQ w zakresie ograniczeń fizycznych i społecznych.

Chociaż zmiana w zakresie lęku/depresji była kierunkowo podobna, była ona na granicy istotności statystycznej. Ta domena wykazała znaczącą poprawę w metaanalizie na poziomie pacjenta z badań DAPA-HF i DELIVER, a rozbieżność między tymi analizami może ponownie odzwierciedlać użycie EQ-5D-3L vs EQ-5D-5L.

Czy badania HRQL mają swoje ograniczenia?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym potencjalne różnice między respondentami a osobami, które nie odpowiedziały na kwestionariusz. Jednak wysoki wskaźnik odpowiedzi (98,3% na początku i 90,3% po 8 miesiącach) zmniejsza to ryzyko. Ponadto badanie koncentrowało się na sacubitril/valsartan, więc wyniki mogą nie mieć zastosowania do innych terapii niewydolności serca, a zakłócenia wynikające z chorób współistniejących mogły wpłynąć na wyniki.

Jak wyniki badań HRQL kształtują przyszłość opieki nad HF?

Podsumowując, zarówno ogólny wynik EQ-5D-3L-LSS, jak i jego poszczególne wymiary korelują z charakterystyką kliniczną i wynikami. Leczenie sacubitril/valsartan prowadzi do zmniejszenia zdarzeń związanych z niewydolnością serca we wszystkich tertylach wyjściowego EQ-5D-3L-LSS u pacjentów zarówno z HFrEF, jak i HFmrEF/HFpEF. Dodatkowo zaobserwowano poprawę w wielu wymiarach EQ-5D, szczególnie w mobilności, samopielęgnacji i codziennych aktywnościach oraz ogólnej HRQL u pacjentów otrzymujących sacubitril/valsartan.

Jakie znaczenie mają te wyniki dla naszej codziennej praktyki? Przede wszystkim podkreślają one wartość kompleksowej oceny pacjenta, wykraczającej poza tradycyjne parametry kliniczne. Po drugie, wskazują na korzyści z terapii sacubitril/valsartan nie tylko w zakresie twardych punktów końcowych, ale również jakości życia pacjentów. Wreszcie, zwracają uwagę na często pomijane aspekty opieki nad pacjentami z niewydolnością serca, takie jak ból i cierpienie psychiczne, które mogą wymagać dodatkowych interwencji.

Podsumowanie

Nowa analiza danych z badań PARADIGM-HF i PARAGON-HF potwierdza, że ocena jakości życia związanej ze zdrowiem (HRQL) dostarcza istotnych informacji prognostycznych u pacjentów z niewydolnością serca, niezależnych od tradycyjnych biomarkerów. Badanie obejmujące blisko 13 tysięcy pacjentów wykazało, że osoby z gorszymi wynikami w kwestionariuszu EQ-5D-3L miały znacząco wyższe ryzyko hospitalizacji z powodu HF lub zgonu sercowo-naczyniowego – pacjenci z najgorszymi wynikami mieli o 50% wyższe ryzyko w porównaniu z grupą o najlepszych wskaźnikach. Co istotne, poziomy NT-proBNP nie różniły się między grupami, co sugeruje, że ocena HRQL ujawnia aspekty stanu zdrowia niewykrywalne przez standardowe biomarkery. Terapia sacubitril/valsartan wykazała korzystny wpływ nie tylko na twarde punkty końcowe, ale również na jakość życia pacjentów – w ciągu 8 miesięcy leczenia zaobserwowano istotną poprawę w zakresie mobilności, samopielęgnacji i codziennych aktywności, przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka pogorszenia we wszystkich wymiarach EQ-5D. Korzyści z leczenia były niezależne od fenotypu niewydolności serca i płci. Analiza ujawniła również wysoki odsetek pacjentów zgłaszających ból, dyskomfort oraz lęk i depresję – domeny często niedoceniane w opiece nad pacjentami z HF. Ból/dyskomfort był jedynym wymiarem, który nie uległ poprawie po leczeniu, co może wskazywać na potrzebę dodatkowych interwencji w tym zakresie. Wyniki badania podkreślają wartość włączenia oceny jakości życia do rutynowej praktyki klinicznej jako uzupełnienia tradycyjnych parametrów oceny stanu pacjentów z niewydolnością serca.