W ostatnich badaniach naukowych skoncentrowano się na substancji czynnej, jaką jest walsartan, w połączeniu z sacubitrilem, znanym jako Sac/Val. Badania te dostarczają nowych, istotnych informacji na temat mechanizmów działania tej kombinacji w leczeniu niewydolności serca (HF). Sakubitril/walsartan, będący inhibitorem receptora angiotensyny i neprylizyny, od lat stosowany jest w terapii pacjentów z objawową niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Nowe wyniki badań sugerują, że Sac/Val może wpływać na aktywność proteasomów oraz obszar kardiomiocytów w modelu przerostu serca, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.
Wyniki badań: Sac/Val a funkcja serca i remodeling
W badaniach na myszach z modelu przerostu serca indukowanego przez zwężenie aorty (TAC) stwierdzono, że podawanie Sac/Val przez 6 tygodni znacząco poprawiło funkcję serca, hamując jednocześnie rozwój hipertrofii i włóknienia. Obserwowano ciągły spadek parametrów funkcji skurczowej serca, takich jak frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) oraz objętość wyrzutowa (SV), co wskazuje na pogarszającą się funkcję serca u myszy TAC. Sac/Val spowolnił ten spadek, co sugeruje, że substancja ta ma potencjał w poprawie wydolności serca w kontekście HF.
Wpływ na aktywność proteasomów
W badaniach wykazano, że aktywność proteasomów była znacznie wyższa u myszy TAC w porównaniu do grupy kontrolnej. Po podaniu Sac/Val, aktywność ta została znormalizowana do poziomu obserwowanego w grupie kontrolnej. To odkrycie sugeruje, że Sac/Val może odgrywać kluczową rolę w regulacji aktywności proteasomów, co jest istotne w kontekście degradacji uszkodzonych białek w kardiomiocytach.
Zmiany w ekspresji genów związanych z niewydolnością serca
Analiza ekspresji genów związanych z hipertrofią, programem genów płodowych oraz włóknieniem wykazała, że podawanie Sac/Val częściowo normalizowało ekspresję wielu czynników związanych z tymi procesami. Warto zauważyć, że Sac/Val wpływał na ekspresję genów, takich jak Rcan1, Myh7 oraz Col1a1, co może mieć kluczowe znaczenie w kontekście patologicznych zmian w sercu.
Dyskusja: Mechanizmy działania Sac/Val
Wyniki badania sugerują, że korzystne efekty Sac/Val na funkcję serca, hipertrofię i włóknienie mogą wynikać głównie z działania sacubitrilu. W przeciwieństwie do samego walsartanu, sacubitril wykazuje silniejsze działanie w kontekście ochrony serca. Badania na ludzkich komórkach indukowanych pluripotentnych (hiPSC-CMs) wykazały, że sacubitril, zarówno samodzielnie, jak i w połączeniu z walsartanem, skutecznie zapobiegał programowi genów hipertroficznych wywołanym przez endotelinę-1 (ET1), podczas gdy walsartan sam w sobie nie miał takiego wpływu.
Rola aktywności proteasomów w patologii serca
Aktywność proteasomów jest kluczowym elementem w procesie degradacji białek, a jej zaburzenia mogą prowadzić do akumulacji uszkodzonych białek i rozwoju chorób serca. Badania sugerują, że Sac/Val może nie tylko normalizować aktywność proteasomów, ale także wpływać na mechanizmy związane z degradacją białek w kontekście przerostu serca. Zmniejszenie aktywności proteasomów w odpowiedzi na podanie Sac/Val może być korzystne, zwłaszcza w kontekście hamowania patologicznego remodeling serca.
Znaczenie kliniczne wyników badań
Wyniki badań nad Sac/Val mogą mieć istotne znaczenie kliniczne, zwłaszcza w kontekście leczenia pacjentów z niewydolnością serca. Zrozumienie mechanizmów działania tego połączenia oraz jego wpływu na funkcję serca i remodeling może przyczynić się do opracowania nowych strategii terapeutycznych. W przyszłości konieczne będą dalsze badania, aby dokładniej określić, w jaki sposób Sac/Val wpływa na różne mechanizmy biologiczne w kontekście chorób serca.
Podsumowanie: Sac/Val jako nowa strategia terapeutyczna w niewydolności serca
Podsumowując, badania wykazały, że sacubitril/walsartan normalizuje aktywność proteasomów, poprawia funkcję serca oraz redukuje włóknienie i hipertrofię w modelu TAC. Analizy molekularne w hiPSC-CMs sugerują, że większość korzystnych efektów Sac/Val pochodzi z działania sacubitrilu, co może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne w leczeniu niewydolności serca.
Bibliografia
Meyer-Jens Moritz, Wenzel Kristin, Grube Karina, Rüdebusch Julia, Krämer Elisabeth, Bahls Martin, Müller Kilian, Voß Hannah, Schlüter Hartmut, Felix Stephan B., Carrier Lucie, Könemann Stephanie and Schlossarek Saskia. Sacubitril/valsartan reduces proteasome activation and cardiomyocyte area in an experimental mouse model of hypertrophy. Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus 2024, 7(), 167-176. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmccpl.2023.100059.
