Sac/Val chroni nerki po zawale – przełomowe badanie na modelu zwierzęcym

Czy Sac/Val chroni nerki po zawale serca?

Sacubitril/valsartan chroni funkcję nerek po zawale serca w badaniu na modelu zwierzęcym, mimo obniżenia ciśnienia tętniczego. Te obiecujące wyniki mogą mieć istotne znaczenie dla pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym.

Choroba niedokrwienna serca stanowi najczęstszą przyczynę niewydolności serca, a ostry zawał mięśnia sercowego może prowadzić do ostrej i przewlekłej niewydolności serca. Co więcej, niewydolność serca może powodować dysfunkcję i uszkodzenie nerek, stan znany jako zespół sercowo-nerkowy (CRS), zwiększający śmiertelność z wszystkich przyczyn u pacjentów z niewydolnością serca i ograniczający opcje terapeutyczne w jej leczeniu.

Sacubitril/valsartan (Sac/Val) jest pierwszym w swojej klasie połączeniem blokera receptora angiotensyny i inhibitora neprylizyny (ARNI), zatwierdzonym do leczenia niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową i rekomendowanym jako leczenie pierwszego rzutu w amerykańskich wytycznych z 2022 roku. “Jednak obawy dotyczące jego wpływu na nerki pozostają aktualne” – zaznaczają autorzy badania opublikowanego w PLOS ONE.

Sacubitril hamuje neprylizyny, zapobiegając usuwaniu endogennych peptydów wazoaktywnych, co ostatecznie prowadzi do natriurezy, diurezy i wazodylatacji. Jednak inhibitory neprylizyny zwiększają również poziom endogennych substancji zwężających naczynia, takich jak angiotensyna II, co wymaga jednoczesnego hamowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), aby zapewnić korzystne efekty sercowo-naczyniowe. Łączne działanie naczyniorozszerzające, natriuretyczne i moczopędne sacubitrilu i valsartanu prawdopodobnie przyczynia się do niższego ciśnienia tętniczego, wykraczającego poza redukcję obserwowaną przy monoterapii inhibitorami RAAS.

Czy ryzyko hipotensji ogranicza stosowanie ARNI?

Obawy dotyczące hipotensji i pogorszenia funkcji nerek są istotną przyczyną niedostatecznego stosowania i przerywania leczenia samymi inhibitorami RAAS. Lekarze mają wątpliwości co do stosowania ARNI w niestabilnych hemodynamicznie stanach, takich jak ostry zawał mięśnia sercowego, ze względu na ryzyko nadmiernego obniżenia ciśnienia tętniczego, które może przekroczyć zdolność nerek do autoregulacji ciśnienia perfuzji kłębuszków.

Metaanalizy wykazały mniej zdarzeń niepożądanych ze strony nerek u pacjentów z niewydolnością serca leczonych ARNI w porównaniu do samej inhibicji RAAS, szczególnie w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Jednak niektóre badania kliniczne nie raportowały zmian kreatyniny lub wykluczały pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek, a wpływ wczesnego wprowadzenia ARNI po ostrym zawale mięśnia sercowego na nerki nie został dokładnie zbadany.

Jak przebiegał eksperyment w modelu zwierzęcym?

Badacze postawili sobie za cel zbadanie wpływu Sac/Val na funkcję i strukturę nerek w modelu gryzoni z połączoną dysfunkcją serca i nerek po zawale mięśnia sercowego. W badaniu przeprowadzono podwiązanie tętnicy przedniej zstępującej w celu wywołania zawału u samców szczurów Sprague-Dawley. Zwierzęta z zawałem obejmującym ≥35% obszaru lewej komory zostały losowo przydzielone do leczenia doustnego valsartanem lub Sac/Val, począwszy od drugiego dnia po zabiegu, przez okres sześciu tygodni.

Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z norweską ustawą o dobrostanie zwierząt, która jest zgodna z “Europejską dyrektywą 2010/63/UE w sprawie ochrony zwierząt wykorzystywanych do celów naukowych” i zostało zatwierdzone przez norweski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności. Szczury ważące około 250 g (zakres 187-323 g, około 10-tygodniowe) poddano operacji podwiązania tętnicy zstępującej przedniej w celu wywołania zawału mięśnia sercowego. Zwierzęta otrzymywały leczenie doustne valsartanem (31 mg/kg/dzień) lub Sac/Val (68 mg/kg/dzień) rozpuszczone w wodzie destylowanej, podawane przez zgłębnik doustny.

Jakie zaskakujące wyniki przyniosło badanie?

Wyniki były zaskakujące. Badacze stwierdzili, że zarówno valsartan, jak i Sac/Val zachowały funkcję nerek mierzoną poziomem kreatyniny w surowicy i klirensem kreatyniny. “Te efekty ochronne wystąpiły pomimo obniżonych poziomów ciśnienia tętniczego w obu grupach leczonych” – podkreślają badacze. Co ciekawe, ani valsartan, ani Sac/Val nie poprawiły frakcji wyrzutowej, co sugeruje, że zarówno sam valsartan, jak i kombinacja Sac/Val miały wewnętrzne działanie nefroprotekcyjne.

Szczury z zawałem rozwinęły łagodną dysfunkcję nerek po pięciu i pół tygodnia, co wykazano przez zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy i zmniejszony klirens kreatyniny w porównaniu do grupy kontrolnej. Natriureza i diureza zwierząt nie różniły się istotnie. W porównaniu z grupą kontrolną, grupa leczona placebo nie wykazała wyższej międzykomórkowej ani okołonaczyniowej depozycji kolagenu w nerkach, ani nie miała znacząco różnych wskaźników uszkodzenia nerek w moczu, takich jak albuminuria, KIM-1 (kidney injury molecule-1) czy NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin).

Jak wpływa Sac/Val na ciśnienie i rytm serca?

Czy Sac/Val może nadmiernie obniżać ciśnienie tętnicze po ostrym zawale? Interesujące jest, że w tym badaniu przedklinicznym z Sac/Val rozpoczętym wkrótce po ostrym zawale mięśnia sercowego nie wykazano obniżenia ciśnienia tętniczego w grupie Sac/Val poza niższymi poziomami obserwowanymi przy monoterapii valsartanem. “Jest to sprzeczne ze zwiększonym efektem obniżania ciśnienia tętniczego przez Sac/Val w porównaniu do inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę w badaniu PARADISE-MI” – zauważają autorzy.

Warto zauważyć, że wcześniej wykazano, że valsartan obniża ciśnienie tętnicze bardziej niż inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę w warunkach ostrego zawału mięśnia sercowego. Może to wskazywać, że po ostrym zawale mięśnia sercowego, Sac/Val może nie nadmiernie obniżać ciśnienia tętniczego w porównaniu do samego valsartanu.

Niższa częstość akcji serca wykazana wcześnie we wszystkich grupach z zawałem może być spowodowana przebudową kanałów jonowych serca, powodującą dysfunkcję węzła zatosowo-przedsionkowego po zawale mięśnia sercowego. Chociaż globalna dysfunkcja skurczowa nie zmieniła się pod wpływem leczenia w obecnym badaniu, tylko grupa Sac/Val zmniejszyła rozszerzenie lewego przedsionka pomimo podobnych efektów na ciśnienie tętnicze i frakcję wyrzutową w grupie valsartanu.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw nefroprotekcji Sac/Val?

Jakie mechanizmy mogą odpowiadać za ochronne działanie Sac/Val na nerki? Jednym z możliwych mechanizmów, przez które Sac/Val może zachować funkcję nerek w warunkach niższego ciśnienia tętniczego i hamowania RAAS, jest podwyższony poziom peptydów natriuretycznych (ANP). ANP jest jednym z substratów o najwyższym powinowactwie do neprylizyny i wykazano, że powoduje rozszerzenie tętniczek doprowadzających i skurcz tętniczek odprowadzających, prowadząc do zwiększonego ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i zwiększonej filtracji kłębuszkowej. Jednak grupa valsartanu poprawiła klirens kreatyniny w takim samym stopniu jak Sac/Val.

Działanie natriuretyczne i moczopędne zwiększonych poziomów peptydów natriuretycznych może zmniejszyć retencję płynów i obniżyć centralne ciśnienie żylne. “Może to dodatkowo złagodzić przekrwienie nerek związane z CRS pochodzącym ze zmniejszonej funkcji serca” – wyjaśniają badacze.

Chociaż w badaniu brakowało oznak oczywistej retencji płynów, takich jak zwiększona masa ciała i masa płuc, łagodna do umiarkowanej retencja płynów jest trudniejsza do wykrycia, ale nadal może mieć znaczenie patofizjologiczne dla rozwoju CRS. Ponadto, efekty nerkowe mierzono po pięciu do sześciu tygodni, kiedy oczekuje się, że zmiany fizjologiczne związane z zawałem, takie jak ostro zmniejszona funkcja skurczowa serca, rozwinęły się w fazę przewlekłą.

Badacze zauważają, że dysfunkcja serca może powodować dysfunkcję i uszkodzenie nerek poprzez wiele szlaków patofizjologicznych, takich jak zmiany neurohumoralne i zapalne, a także zmiany hemodynamiczne. Wzmocnienie układu peptydów natriuretycznych może zmniejszyć stan zapalny nerek i złagodzić włóknienie nerek, prawdopodobnie przyczyniając się do korzystnych efektów nerkowych hamowania neprylizyny.

Jakie ograniczenia ma model gryzoni w badaniu CRS?

Zwierzęta włączone do tego badania były młode i wciąż rosły w momencie indukcji zawału mięśnia sercowego. Zaobserwowana zmniejszona masa nerek u zwierząt z zawałem jest prawdopodobnie spowodowana brakiem wzrostu nerek podczas rozwoju z powodu choroby.

Chociaż model gryzoni z CRS po zawale mięśnia sercowego był wcześniej charakteryzowany przez zwiększone włóknienie śródmiąższowe nerek i markery uszkodzenia nerek, model użyty w tym badaniu nie był związany z tymi zmianami. Ten brak strukturalnego uszkodzenia nerek pomimo pogorszenia funkcji może wynikać z krótszego czasu obserwacji tego badania w porównaniu do wcześniejszych doniesień i jest unikalną cechą modelu wartą dalszego zbadania.

Jak Sac/Val wpływa na układy hormonalne?

Peptydy natriuretyczne i RAAS są krytycznymi regulatorami homeostazy sercowo-nerkowej, znacząco wpływając na równowagę płynów i elektrolitów w przeciwnych kierunkach, a oba systemy hormonalne są dotknięte przez Sac/Val. Zwiększone poziomy angiotensyny II w grupie Sac/Val były oczekiwane, ponieważ neprylizyna hamuje jej degradację, ale poziomy ciśnienia tętniczego nie są podwyższone, ponieważ valsartan hamuje jej receptor.

Poziomy RAAS w krążeniu w grupie placebo w porównaniu do grupy kontrolnej były prawdopodobnie podobne ze względu na to, że model rozwijał łagodną dysfunkcję serca bez jawnej niewydolności serca z przekrwieniem płuc. Krążące poziomy ANP były znacząco zwiększone w grupie Sac/Val w porównaniu do leczenia valsartanem. Brak zwiększonych systemowych poziomów ANP w grupie placebo w porównaniu do kontroli mógł wynikać z krótkiego okresu półtrwania ANP. Możliwe jest również, że lokalne (tj. sercowe, naczyniowe i nerkowe) poziomy ANP były podwyższone bez wykrywalnych zmian w krążeniu.

Czy wyniki badania mają praktyczne zastosowanie?

Czy wyniki te można bezpośrednio przełożyć na praktykę kliniczną? Autorzy przyznają, że efekty nerkowe obserwowane w tym badaniu są prawdopodobnie pochodzenia hemodynamicznego i stanowią analizy generujące hipotezy dla przyszłych badań. Ograniczenia obejmują brak pomiaru szybkości filtracji kłębuszkowej, pomiarów hemodynamicznych kłębuszków, a także pomiarów centralnego ciśnienia żylnego, dzięki którym można byłoby lepiej zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw obserwowanych efektów nerkowych.

“Według naszej wiedzy, jest to pierwsze badanie przedkliniczne badające wczesny efekt nerkowy Sac/Val w modelu gryzoni przechodzącym od początkowego CRS typu 1 po zawale mięśnia sercowego do CRS typu 2, charakteryzującego się przewlekłą dysfunkcją serca i upośledzeniem funkcji nerek” – podsumowują badacze. “Nasze badanie pokazuje, że leczenie Sac/Val rozpoczęte w ostrej fazie po zawale mięśnia sercowego u szczurów zachowuje funkcję nerek. Efekty te wydawały się być podobne między Sac/Val a samym valsartanem”.

Badanie to dostarcza cennych informacji dla lekarzy leczących pacjentów z niewydolnością serca i dysfunkcją nerek. Konieczne są dalsze badania przedkliniczne i kliniczne, aby potwierdzić te wyniki, ale obecne dane sugerują, że Sac/Val może być bezpieczną i skuteczną opcją terapeutyczną nawet u pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym po zawale mięśnia sercowego.

Podsumowanie

Badanie na modelu zwierzęcym wykazało, że sacubitril/valsartan (Sac/Val) chroni funkcję nerek po zawale serca, mimo obniżenia ciśnienia tętniczego. To pierwszy w swojej klasie lek łączący blokera receptora angiotensyny z inhibitorem neprylizyny, zatwierdzony do leczenia niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Eksperyment przeprowadzony na szczurach z wywołanym zawałem mięśnia sercowego pokazał, że zarówno sam valsartan, jak i kombinacja Sac/Val zachowały funkcję nerek mierzoną poziomem kreatyniny i jej klirensem, pomimo obniżonego ciśnienia tętniczego w obu grupach. Istotne jest, że Sac/Val nie obniżył ciśnienia bardziej niż sam valsartan, co przeciwstawia się obawom o nadmierną hipotensję po ostrym zawale. Mechanizmy ochronne mogą obejmować zwiększone poziomy peptydów natriuretycznych, które rozszerzają tętniczki doprowadzające i zmniejszają retencję płynów, oraz działanie przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w nerkach. Badanie dostarcza cennych informacji dla lekarzy leczących pacjentów z zespołem sercowo-nerkowym, choć wymaga potwierdzenia w badaniach klinicznych. Wyniki sugerują, że wczesne wprowadzenie Sac/Val po zawale może być bezpieczne dla nerek, co ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż obawy o pogorszenie funkcji nerek często ograniczają stosowanie tego leczenia.