Sacubitril/Valsartan a funkcja autonomiczna serca w HFrEF

Czy Sacubitril/Valsartan może wpływać na autonomiczną regulację serca?

Niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) pozostaje jedną z głównych przyczyn hospitalizacji i zgonów sercowo-naczyniowych na świecie. W tej populacji pacjentów obserwuje się charakterystyczną dysfunkcję autonomiczną – nadmierną aktywność współczulną przy jednoczesnym osłabieniu aktywności przywspółczulnej. Ten stan prowadzi do niekorzystnego przebudowy serca i zwiększa ryzyko groźnych arytmii komorowych oraz nagłego zgonu sercowego.

Kombinacja Sacubitril (inhibitor neprilizyny) i Valsartan (bloker receptora angiotensyny II) stanowi obecnie terapię pierwszego rzutu w HFrEF. Badanie PARADIGM-HF udowodniło jej przewagę nad Enalaprilem w redukcji śmiertelności. Pojawiają się również doniesienia o zmniejszeniu częstości arytmii komorowych, choć mechanizmy tego zjawiska pozostają niejasne.

Włoscy badacze postanowili wykorzystać dane z ciągłego zdalnego monitorowania implantowanych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) i urządzeń do terapii resynchronizującej (CRT-D), aby ocenić wpływ Sacubitril/Valsartan na funkcję autonomiczną serca. Wyniki opublikowano w Journal of Clinical Medicine. Analiza objęła dane z ośmiu włoskich ośrodków, zebrane prospektywnie podczas rutynowej opieki nad pacjentami.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto analizą?

Do analizy włączono 54 pacjentów z HFrEF różnej etiologii i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, u których wszczepiono ICD lub CRT-D z automatycznym monitorowaniem zdalnym. Kluczowym kryterium było rozpoczęcie terapii Sacubitril/Valsartan zgodnie z praktyką kliniczną, z dostępnymi transmisjami przez co najmniej miesiąc przed i rok po inicjacji leczenia. Wykluczono pacjentów z migotaniem przedsionków (AF) w momencie rozpoczęcia terapii.

Mediana wieku w badanej grupie wynosiła 68 lat (IQR: 63-73), 85% stanowili mężczyźni. Połowa pacjentów miała wszczepiony CRT-D, 28% – dwujamowy ICD, 20% – jednoprzewodowy ICD z dipolu przedsionkowym (DX ICD), a 2% – konwencjonalny jednojamowy ICD. Większość (75%) była w II klasie NYHA, ponad połowa (59%) miała kardiomiopatię niedokrwienną.

Urządzenia automatycznie mierzyły i przesyłały codziennie kluczowe parametry fizjologiczne związane z rytmem serca:

• HRV (zmienność rytmu serca) – obliczaną jako odchylenie standardowe średniego przedsionkowego odstępu między uderzeniami w 5-minutowych segmentach przez 24 godziny
• Średnią częstość rytmu serca w ciągu 24 godzin (24 h-HR)
• Nocną częstość rytmu (nHR) – najniższą wartość w okresie spoczynku (1:00-5:00)
• Częstość przedwczesnych skurczów komorowych na godzinę (PVC/h)
• Odsetek stymulacji resynchronizującej (CRT%)
• Obciążenie migotaniem przedsionków wykrywane przez urządzenie
• Aktywność fizyczną mierzoną akcelerometrem

Parametry uśredniano w 7-dniowych oknach w trzech punktach czasowych: przed leczeniem, po 3 miesiącach i po 12 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Analizowano także parametry elektryczne prawokomorowej elektrody: amplitudę załamka R, próg stymulacji, impedancję stymulacji i impedancję wyładowania.

Jak Sacubitril/Valsartan wpłynął na funkcję autonomiczną?

W ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii Sacubitril/Valsartan zaobserwowano statystycznie istotne zmiany kluczowych parametrów autonomicznych:

• HRV wzrosła z 78,6 ms (54,2-104,6) do 80,8 ms (60,8-108,0); p=0,041
• 24-godzinna częstość rytmu zmniejszyła się z 73,2 bpm (67,3-77,7) do 69,9 bpm (64,2-75,7); p=0,016
• Nocna częstość rytmu obniżyła się z 63,0 bpm (58,1-70,0) do 60,4 bpm (56,0-68,6); p=0,028

Autorzy badania interpretują te zmiany jako możliwe przesunięcie w kierunku profilu autonomicznego z przewagą aktywności przywspółczulnej – stanu typowo związanego ze zwiększoną stabilnością serca i niższym ryzykiem arytmii. Należy jednak podkreślić, że HRV jest metodą pośrednią oceny równowagi współczulno-przywspółczulnej, więc wnioski dotyczące wzmocnienia aktywności nerwu błędnego pozostają spekulatywne.

Co istotne, korzyści te ustabilizowały się po początkowych 3 miesiącach – nie zaobserwowano dalszych istotnych zmian między 3. a 12. miesiącem obserwacji. Nie stwierdzono również znaczących różnic w częstości PVC/h, odsetku stymulacji CRT, obciążeniu AF wykrywanym przez urządzenie ani aktywności fizycznej pacjentów w żadnym z analizowanych okresów.

Czy terapia wpływa na parametry elektryczne urządzeń?

Przez cały okres badania parametry elektryczne urządzeń – w tym amplituda załamka R, progi stymulacji komorowej oraz impedancja – pozostały stabilne. Analiza przy użyciu modeli mieszanych nie wykazała istotnych różnic między trzema punktami czasowymi (przed leczeniem, 3 miesiące, 12 miesięcy).

Ta stabilność wskazuje, że Sacubitril/Valsartan nie wpływa negatywnie na funkcje wykrywania i stymulacji ICD ani CRT-D. Wynik ten potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z tymi urządzeniami i jest zgodny z wcześniejszymi doniesieniami Russo i wsp., którzy zaobserwowali podobną stabilność w grupie 167 pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową.

Czy lek zmniejsza częstość arytmii komorowych?

W okresie mediany 209 dni (180-643) między wszczepieniem urządzenia a rozpoczęciem terapii Sacubitril/Valsartan, 15 pacjentów (27,8%) miało epizody podtrzymywanej arytmii komorowej (VA). W kolejnym, dłuższym okresie obserwacji po rozpoczęciu terapii (mediana 438 dni; 365-1132), łącznie 17 pacjentów (31,5%) doświadczyło VA, z medianą czasu do pierwszego epizodu wynoszącą 353 dni (269-811).

Ogólna częstość VA nie różniła się istotnie między okresami przed i po leczeniu (0,82 vs 0,44 epizodów na 100 pacjentolat; p=0,798). Jednak w podgrupie pacjentów z VA przed rozpoczęciem leczenia częstość zdarzeń zmniejszyła się znacząco – z 2,97 (przed leczeniem) do 0,82 (po leczeniu) epizodów na 100 pacjentolat (p=0,008).

Wynik ten sugeruje, że Sacubitril/Valsartan może mieć efekt ochronny u pacjentów wysokiego ryzyka z wcześniejszymi epizodami arytmicznymi, zmniejszając obciążenie nawrotowymi arytmiami. Jednocześnie autorzy zauważyli nowe epizody VA po rozpoczęciu terapii, co było wcześniej opisywane w literaturze. Badacze podkreślają, że dostępne dane nie pozwalają na jednoznaczne wnioski dotyczące ochronnego lub niekorzystnego wpływu leku na obciążenie arytmiami komorowymi.

„Decyzje kliniczne – takie jak czasowe dostosowanie terapii w kontekście nowych zdarzeń arytmicznych – powinny być podejmowane ostrożnie i indywidualizowane” – piszą autorzy badania.

Jak te wyniki mają się do wcześniejszych badań?

Wcześniejsze badania nad wpływem Sacubitril/Valsartan na funkcję autonomiczną u pacjentów z HFrEF przyniosły mieszane rezultaty. Niektóre wykazały poprawę aktywności współczulnej, inne nie zaobserwowały istotnych zmian. Na przykład Giallauria i wsp. zanotowali znaczącą poprawę w powrocie częstości rytmu serca u 134 pacjentów po roku terapii, podczas gdy Pastor-Pérez i wsp. nie stwierdzili istotnych zmian w funkcji autonomicznej. Boehmer i wsp. wykazali zauważalny wzrost tonu przywspółczulnego po 3 miesiącach terapii.

Różnorodność tych odkryć może wynikać z kilku czynników: małych grup badanych, różnic w populacjach pacjentów oraz wpływu współistniejących terapii antyarytmicznych, takich jak Amiodaron, który wpływa na HRV. Większość badań opierała się na 24-godzinnej analizie HRV z użyciem Holtera EKG, który dostarcza jedynie “migawki” aktywności autonomicznej i jest podatny na dzienne wahania.

Niniejsze badanie jest pierwszym, które ocenia ton adrenergiczny przy użyciu ciągłych danych zbieranych przez urządzenia wszczepialne. Metoda ta umożliwiła analizę danych dziennych uśrednianych w 7-dniowych oknach czasowych w wielu punktach, redukując wpływ zmienności tonu autonomicznego i pozwalając na dokładniejszą ocenę efektów krótkoterminowych (3 miesiące) i długoterminowych (12 miesięcy).

Co to oznacza dla codziennej praktyki kardiologa?

Wyniki tego badania sugerują, że Sacubitril/Valsartan oferuje nie tylko korzyści hemodynamiczne dla pacjentów z HFrEF, ale także przyczynia się do korzystnej modulacji autonomicznej. U pacjentów z ICD lub CRT-D, szczególnie tych z historią arytmii sercowych, lek może zapewniać dodatkowe korzyści antyarytmiczne poprzez redukcję częstości arytmii komorowych.

Efekt ten jest szczególnie istotny w zarządzaniu pacjentami z objawową niewydolnością serca podatnymi na arytmie, ponieważ może zmniejszyć częstość wyładowań defibrylatora. Takie wyładowania są stresujące dla pacjentów i związane ze zwiększoną zachorowalnością. Ponadto zaobserwowana poprawa HRV i redukcja średniej oraz nocnej częstości rytmu podkreślają rolę Sacubitril/Valsartan w adresowaniu nierównowagi autonomicznej często występującej w niewydolności serca.

Fakt, że aktywność fizyczna pacjentów nie uległa istotnej zmianie w czasie obserwacji, pozwala wykluczyć możliwość, że zaobserwowane zmiany były związane z aktywnością nerwu współczulnego wywołaną zwiększonym stresem fizycznym. Ta modulacja może mieć znaczący wpływ na stabilność sercowo-naczyniową, redukcję ryzyka arytmicznego i poprawę ogólnej jakości życia tej populacji pacjentów.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Badanie ma kilka istotnych ograniczeń. Stosunkowo mała grupa badana (n=54) wraz z włączeniem pacjentów z jednego kraju i systemu opieki zdrowotnej może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Ograniczona wielkość grupy uniemożliwia również analizy podgrup i wieloczynnikowe dostosowania. Retrospektywny charakter analizy danych wprowadza potencjalne ryzyko błędu systematycznego.

Chociaż terapia wykazała znaczące korzyści w ciągu pierwszych trzech miesięcy, brak dalszej poprawy po 12 miesiącach rodzi pytania o długoterminową trwałość tych efektów. Podkreśla to potrzebę rozszerzonych badań obserwacyjnych w celu określenia, czy zaobserwowane korzyści autonomiczne i antyarytmiczne utrzymują się w czasie.

Wykluczenie pacjentów z AF na początku badania – częstą współchorobowością w HFrEF – ogranicza zastosowanie tych wyników do szerszej populacji z niewydolnością serca. W analizie uwzględniono tylko pacjentów z rytmem zatokowym ze względu na ograniczenia techniczne i aby uniknąć mylących efektów epizodów AF na HRV. Przyszłe badania powinny szczególnie badać pacjentów z trwałym lub długotrwałym AF, stratyfikując ich według typu AF (np. napadowe, przetrwałe lub trwałe).

Autorzy podkreślają potrzebę prowadzenia większych, prospektywnych badań kontrolowanych w celu potwierdzenia tych wyników i dostarczenia bardziej solidnych dowodów. Badania te powinny również wyjaśnić mechanizmy leżące u podstaw wpływu Sacubitril/Valsartan na funkcję autonomiczną i nawroty arytmii.

Jakie wnioski płyną z tej analizy dla lekarzy leczących HFrEF?

Analiza danych z czujników fizjologicznych przesyłanych przez wszczepialne urządzenia sercowe wykazała, że rozpoczęcie terapii Sacubitril/Valsartan u pacjentów z HFrEF wiązało się z niewielkimi, lecz statystycznie istotnymi poprawami w HRV oraz skromnymi redukcjami częstości rytmu serca, odzwierciedlającymi ograniczoną, ale korzystną modulację autonomiczną. Co szczególnie istotne z perspektywy praktyki klinicznej, lek nie wpływał na parametry elektryczne prawokomorowej elektrody, co potwierdza jego bezpieczeństwo u pacjentów z urządzeniami wszczepialnymi.

Dodatkowo terapia znacząco zmniejszyła obciążenie arytmiami komorowymi u pacjentów z historią arytmii przed rozpoczęciem leczenia – redukcja z 2,97 do 0,82 epizodów na 100 pacjentolat stanowi klinicznie znaczącą różnicę. Te odkrycia wspierają stosowanie Sacubitril/Valsartan u pacjentów z HFrEF z ICD lub CRT-D, szczególnie w grupie wysokiego ryzyka z wcześniejszymi epizodami arytmicznymi.

Monitorowanie ciągłe za pomocą urządzeń implantowanych może dostarczyć cennych informacji o odpowiedzi autonomicznej na terapię. Jednak ze względu na ograniczenia badania, w tym małą grupę i retrospektywny charakter analizy, wyniki te należy traktować jako generujące hipotezy, wymagające potwierdzenia w większych, prospektywnych badaniach kontrolowanych.