Sacubitril-valsartan skuteczny w leczeniu nadciśnienia u pacjentów dializowanych

Jak nowe podejście pomaga w kontroli nadciśnienia u pacjentów MHD?

Pacjenci poddawani przewlekłej hemodializie (MHD) stanowią grupę, w której nadciśnienie tętnicze występuje szczególnie często, dotykając ponad 80% chorych. Nadciśnienie w tej populacji charakteryzuje się wysoką opornością na leczenie i istotnie przyczynia się do zwiększonej częstości powikłań sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności. Metaanaliza obejmująca 30 randomizowanych badań klinicznych z udziałem ponad 15 000 pacjentów wykazała, że bardziej agresywne leczenie nadciśnienia wiąże się z niższą śmiertelnością u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) i współistniejącym nadciśnieniem, a korzyści z kontroli ciśnienia tętniczego są szczególnie wyraźne u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Sacubitril-valsartan (SV), pierwszy wprowadzony na rynek inhibitor receptora angiotensyny i neprylizyny, jednocześnie moduluje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) oraz układ peptydów natriuretycznych. Lek ten, stosowany pierwotnie w leczeniu przewlekłej niewydolności serca oraz pierwotnego nadciśnienia tętniczego, wykazał przewagę nad inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) w redukcji śmiertelności i hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową. Ponadto SV może oferować dodatkowe korzyści kliniczne, takie jak łagodzenie uszkodzenia nerek u pacjentów z niewydolnością serca. Wykazano również znaczący efekt przeciwnadciśnieniowy SV, silniejszy niż w przypadku antagonistów receptora angiotensyny (ARB), jednak dotychczasowe badania w niewielkim stopniu uwzględniały pacjentów z ESRD, a zwłaszcza poddawanych MHD.

Czy wstępne badania uzasadniają zastosowanie SV w terapii?

Wstępne badania nad zastosowaniem SV u pacjentów z zaawansowaną PChN (stadium IV lub V) i niewydolnością serca przyniosły obiecujące wyniki, charakteryzujące się niższą ogólną śmiertelnością, mniejszą liczbą zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz niższym odsetkiem ponownych hospitalizacji. Sugerowano również, że SV może pełnić rolę kardioprotekcyjną u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie lub dializie otrzewnowej. Jednak dane dotyczące pacjentów MHD z nadciśnieniem nie były dotychczas dostatecznie zbadane, a skuteczność i bezpieczeństwo SV w tej populacji pozostawały nieznane.

Aby wypełnić tę lukę badawczą, naukowcy z Youyang Hospital, First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University przeprowadzili retrospektywną analizę danych pacjentów poddawanych MHD z nadciśnieniem tętniczym w okresie od stycznia 2023 do czerwca 2024 roku. Do badania włączono 64 pacjentów spełniających kryteria: wiek ≥18 lat, diagnoza nadciśnienia tętniczego oraz MHD z powodu ESRD przez ponad 3 miesiące. Wykluczono pacjentów z ciśnieniem skurczowym (SBP) poniżej 90 mmHg lub rozkurczowym (DBP) poniżej 60 mmHg, hiperkaliemią (stężenie potasu w surowicy ≥5,5 mmol/l), znaną alergią na SV, słabą współpracą, nieregularnymi sesjami hemodializy oraz ciężką dysfunkcją wątroby.

Jakie kryteria i dawkowanie przyjęto w badaniu SV?

Decyzję o rozpoczęciu leczenia SV podejmowano po konsultacji między pacjentem a nefrologiem i/lub kardiologiem. Pacjenci otrzymywali SV w połączeniu z konwencjonalną terapią, która obejmowała regularną hemodializę (2-3 razy w tygodniu, 4 godziny na sesję), leki przeciwnadciśnieniowe (takie jak beta-blokery, alfa-blokery i blokery kanału wapniowego), środki poprawiające anemię, regulację homeostazy mineralnej oraz kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą. SV był podawany po sesji dializy, aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia śróddializacyjnego. Początkowa dawka wynosiła 50 mg dwa razy dziennie, z możliwością dostosowania do 200 mg dwa razy dziennie, w zależności od tolerancji pacjenta.

Średni wiek badanej grupy wynosił 54,11±13,78 lat, a 73,4% stanowili mężczyźni. Główną przyczyną ESRD była nefropatia cukrzycowa (34,3%), następnie kłębuszkowe zapalenie nerek (31,2%) i nefropatia nadciśnieniowa (23,4%). Większość pacjentów (87,5%) poddawano dializie trzy razy w tygodniu. Odnośnie do innych leków, 70,3% pacjentów przyjmowało blokery kanału wapniowego, 15,6% beta-blokery, a 31,2% alfa-blokery.

Leczenie rozpoczynano od dawki początkowej 50 mg dwa razy dziennie, z titracją co 2-4 tygodnie do maksymalnie 200 mg dwa razy dziennie. Wszyscy pacjenci kontynuowali leczenie SV przez cały okres badania. Końcowe dawkowanie SV w badanej grupie było następujące: 11 pacjentów (17,19%) otrzymywało 50 mg dwa razy dziennie, 38 pacjentów (59,38%) – 100 mg dwa razy dziennie, a 15 pacjentów (23,44%) – 200 mg dwa razy dziennie.

Czy SV skutecznie obniża ciśnienie tętnicze i jest bezpieczny?

Po 3 miesiącach leczenia SV zaobserwowano istotne obniżenie ciśnienia tętniczego. Średnie SBP przed dializą zmniejszyło się z 163,13±15,10 mmHg do 142,06±13,85 mmHg (spadek o 21,06±15,82 mmHg, p<0,001). Średnie DBP obniżyło się z 92,03±13,88 mmHg do 83,59±10,12 mmHg (spadek o 8,41±13,09 mmHg, p<0,001). Ciśnienie tętna zmniejszyło się z 71,13±14,18 mmHg do 58,47±13,34 mmHg (spadek o 12,65±13,17 mmHg, p<0,001). Wyniki te wskazują na znaczącą skuteczność SV w poprawie kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów MHD z nadciśnieniem.

W zakresie bezpieczeństwa leczenia, nowe przypadki niedociśnienia śróddializacyjnego odnotowano u trzech pacjentów (4,69%). Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy ≥5,5 mmol/l) wystąpiła u 12 pacjentów (18,75%). Nie zaobserwowano przypadków kaszlu, obrzęku naczynioruchowego ani nieprawidłowych wyników badań wątrobowych. Co istotne, żaden z 64 pacjentów nie wymagał zmniejszenia dawki ani przerwania leczenia SV z powodu działań niepożądanych.

Wyniki badania sugerują, że SV jest skuteczny w kontrolowaniu ciśnienia tętniczego u pacjentów MHD z nadciśnieniem, co potwierdza redukcja średniego SBP, DBP i ciśnienia tętna. Ponadto leczenie SV wykazało korzystny profil bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw nadciśnienia w MHD?

Nadciśnienie tętnicze, istotny i modyfikowalny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, występuje u ponad 80% pacjentów poddawanych MHD. U osób, które nie kontrolują odpowiednio poziomu płynów, zwiększenie pojemności minutowej serca wynikające z nadmiaru objętości lub sodu może prowadzić do nadciśnienia. Ponadto pacjenci poddawani MHD wykazują zwiększoną sztywność tętnic, częściowo przypisywaną nasilonemu stanowi zapalnemu, zmniejszonemu wydalaniu toksyn naczyniowych przez nerki oraz nieprawidłowym procesom metabolicznym i hormonalnym, co ostatecznie przyczynia się do przedwczesnego starzenia się naczyń. Dodatkowo, pacjenci poddawani MHD często wykazują utrzymującą się nadaktywność współczulną, mechanizm dysregulacyjny, który jest nasilany przez kumulację płynów i sztywność tętnic. Nadaktywność RAAS jest demonstrowana poprzez podwyższone stężenie reniny i aldosteronu w surowicy w fazach przed- i po-dializacyjnych, potencjalnie jako reakcja kompensacyjna na redystrybucję równowagi sodu i dynamiki płynów wywołaną ultrafiltracją.

Podsumowując, kluczowymi czynnikami powodującymi podwyższone ciśnienie tętnicze wśród pacjentów MHD są: kumulacja płynów, sztywność tętnic, nadaktywność układu współczulnego, aktywacja RAAS, dysfunkcja śródbłonka oraz podawanie środków stymulujących erytropoezę. Leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi może znacząco zmniejszyć chorobowość sercowo-naczyniową, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz ogólną śmiertelność u pacjentów dializowanych. Nadciśnienie u pacjentów MHD stanowi szereg unikalnych wyzwań diagnostycznych, prognostycznych i terapeutycznych. Nadciśnienie działa zarówno jako czynnik przyczyniający się, jak i konsekwencja w progresji PChN, mając szeroki wpływ na dotknięte osoby. Terapeutyczne zarządzanie ciśnieniem tętniczym u pacjentów poddawanych MHD nadal stanowi znaczące wyzwanie kliniczne.

Czy podwójny mechanizm działania SV przekłada się na korzyści kliniczne?

Mechanizm działania SV obejmuje podwójny efekt na główne regulatory układu sercowo-naczyniowego – RAAS i układ peptydów natriuretycznych. Poza klinicznie potwierdzoną korzyścią w postaci zmniejszenia śmiertelności sercowo-naczyniowej i hospitalizacji z powodu niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową, wyjątkowa zdolność SV do obniżania ciśnienia tętniczego została konsekwentnie wykazana w różnych badaniach klinicznych dotyczących nadciśnienia. Coraz więcej dowodów sugeruje, że SV przewyższa tradycyjne blokery RAS pod względem skuteczności obniżania ciśnienia tętniczego u osób z nadciśnieniem, a także może być skuteczny w leczeniu pozornie opornego nadciśnienia.

Doświadczenie kliniczne z SV w PChN dotyczy głównie pacjentów z PChN, którzy mają również niewydolność serca. Badanie UK HARP-III oceniało skuteczność SV i irbesartanu w leczeniu 414 przypadków niewydolności serca powikłanej PChN, wykazując dodatkowy efekt obniżania ciśnienia tętniczego u pacjentów z PChN. 12-tygodniowe, jednoośrodkowe, prospektywne badanie wykazało, że SV skutecznie i bezpiecznie kontroluje oporne nadciśnienie, jednocześnie poprawiając obciążenie mięśnia sercowego i jakość życia u pacjentów hemodializowanych, choć badanie to było ograniczone małą liczbą uczestników (18 pacjentów).

W porównaniu do ACEI, SV wykazał skuteczność i bezpieczeństwo w zapobieganiu zachorowalności sercowo-naczyniowej i ogólnej śmiertelności wśród pacjentów z niewydolnością serca. Jednak pacjenci z ESRD nie byli włączeni do randomizowanego badania kontrolowanego. Jego zastosowanie pozostaje kontrowersyjne, szczególnie ze względu na potencjalne ryzyko niedociśnienia i hiperkaliemii. Dane dotyczące stosowania SV u pacjentów poddawanych MHD są ograniczone. Badania wykazały, że terapia SV wiąże się z podwyższonym poziomem potasu w surowicy u anurycznych pacjentów hemodializowanych; jednak odsetek pacjentów doświadczających ciężkiej hiperkaliemii nie wykazał znaczącego wzrostu. Wyniki te sugerują, że stosowanie SV u pacjentów poddawanych MHD jest stosunkowo bezpieczne. Wśród 64 uczestników badania nie nakładano ścisłego zakazu stosowania SV u pacjentów z hiperkaliemią. Hiperkaliemia była leczona poprzez kombinację odpowiedniej dializy i podawanie leków obniżających poziom potasu. Co istotne, u pacjentów z hiperkaliemią nie zaobserwowano dalszego pogorszenia poziomu potasu we krwi ani powikłań związanych z tym stanem. Ponadto, żaden z pacjentów nie doświadczył kaszlu ani obrzęku naczynioruchowego. Trzech pacjentów doświadczyło objawowego niedociśnienia; jednak zostało to skorygowane poprzez dostosowanie objętości i nie wymagało zmniejszenia ani przerwania podawania SV. Ponadto, nie było statystycznie istotnej różnicy w poziomach ALT lub AST wśród wszystkich pacjentów przed i po podaniu leku. Ogólnie, pacjenci MHD wykazali dobrą tolerancję na SV.

Jakie ograniczenia mają obecne badania i co dalej?

Badanie ma kilka ograniczeń, które należy uwzględnić. Po pierwsze, jako jednoośrodkowe badanie retrospektywne, wprowadza potencjalne błędy selekcji i liczne czynniki zakłócające. Piętnastu pacjentów przeszło bezpośrednio z ACEI/ARB na SV bez okresu wymywania, co może prowadzić do efektu przeniesienia z wcześniejszych leków. Po drugie, okres obserwacji był stosunkowo krótki, co wymaga dalszej obserwacji późniejszych wyników przeżycia pacjentów. Niezbędne są większe prospektywne, randomizowane badania kontrolowane (w tym badania kliniczne fazy 3) w celu dalszej oceny skuteczności i bezpieczeństwa SV. Po trzecie, pomiary ciśnienia przed dializą mogą być mniej skuteczne niż domowe monitorowanie ciśnienia (HBPM) i ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia (ABPM) w przewidywaniu wyników klinicznych. HBPM i ABPM oferują bardziej kompleksową i ciągłą ocenę ciśnienia tętniczego, rejestrując wahania, które mogą być pominięte przez pomiary przed dializą. Niemniej jednak, wdrożenie HBPM i ABPM jest często utrudnione przez zwiększone obciążenie finansowe pacjentów i gorszą współpracę. Te praktyczne wyzwania należy wziąć pod uwagę przy ocenie użyteczności różnych metod pomiaru ciśnienia tętniczego w badaniach klinicznych i praktyce. Wreszcie, w tym badaniu ocena suchej masy była przeprowadzana tylko przy użyciu wskaźników klinicznych. Jednak wiadomo, że subkliniczna hiperwolemię jest powszechna wśród pacjentów z MHD. Dlatego należy stosować bardziej obiektywną metodę oceny suchej masy (analiza bioimpedancji, USG płuc, średnica żyły głównej dolnej).

Podsumowując, badanie to wstępnie oceniło skuteczność i bezpieczeństwo SV u osób z MHD i nadciśnieniem. Wyniki wskazują na potencjalne zastosowanie w tej populacji, jednak aby dalej zweryfikować i potwierdzić konkretną wartość kliniczną SV w tej szczególnej grupie pacjentów, przyszłe badania powinny być rygorystycznie zaprojektowane, o większej skali i obejmować randomizowane badania kontrolowane (w tym badania kliniczne fazy 3).

Podsumowanie

Sacubitril-valsartan (SV) pokazuje obiecujące wyniki w leczeniu nadciśnienia u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie (MHD). W przeprowadzonym badaniu na 64 pacjentach, lek skutecznie obniżył ciśnienie tętnicze – średnie ciśnienie skurczowe spadło o około 21 mmHg, a rozkurczowe o 8,4 mmHg po 3 miesiącach terapii. SV wykazał dobry profil bezpieczeństwa, z nielicznymi przypadkami działań niepożądanych, głównie w postaci hiperkaliemii (18,75% pacjentów) i niedociśnienia śróddializacyjnego (4,69% pacjentów). Podwójny mechanizm działania leku, wpływający zarówno na układ renina-angiotensyna-aldosteron jak i peptydy natriuretyczne, może być szczególnie korzystny w tej grupie pacjentów, u których nadciśnienie jest złożonym problemem związanym z kumulacją płynów, sztywnością tętnic i nadaktywnością układu współczulnego. Mimo obiecujących wyników, potrzebne są dalsze, większe badania randomizowane dla pełnej oceny skuteczności i bezpieczeństwa SV w tej populacji.