Sacubitril-valsartan w HFpEF: kobiety odpowiadają lepiej

Czy badanie PARAGON-HF zmienia podejście do HFpEF?

Badanie PARAGON-HF stanowiło prospektywne badanie porównawcze oceniające skuteczność sacubitril-valsartanu w porównaniu z valsartanem u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF). Badanie objęło 4796 uczestników, w tym znaczącą liczbę kobiet (52%), co czyni je jednym z największych badań dotyczących kobiet z HFpEF.

Populacja badana charakteryzowała się wyraźnymi różnicami między płciami. Kobiety były starsze od mężczyzn, częściej cierpiały na otyłość, miały niższy poziom NT-proBNP oraz niższy średni wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR). Mediana frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) u kobiet wynosiła 60%, podczas gdy u mężczyzn 55%. Kobiety prezentowały gorszy rozkład klasy NYHA, niższe wyniki w kwestionariuszu Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) oraz więcej objawów niewydolności serca. Jednocześnie kobiety rzadziej paliły tytoń i miały niższą częstość występowania choroby wieńcowej, cukrzycy oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Istotnie rzadziej stosowano u nich leki takie jak azotany, statyny, leki przeciwpłytkowe, antykoagulanty oraz antagonisty receptora mineralokortykoidowego.

Jakie są kluczowe różnice w wynikach między płciami?

Porównanie częstości zdarzeń w grupie kontrolnej (valsartan) wykazało, że kobiety i mężczyźni mieli podobne wskaźniki złożonego punktu końcowego (hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), zarówno przy analizie całkowitej liczby zdarzeń, jak i czasu do pierwszego zdarzenia. Jednak przy analizie poszczególnych składowych tego punktu końcowego zaobserwowano, że kobiety miały wyższe wskaźniki hospitalizacji z powodu niewydolności serca i niższe wskaźniki zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych (oraz zgonów z jakiejkolwiek przyczyny) w porównaniu z mężczyznami.

Analiza głównego punktu końcowego wykazała istotną interakcję między płcią a efektem leczenia. U kobiet sacubitril-valsartan, w porównaniu do valsartanu, istotnie zmniejszał ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (współczynnik ryzyka 0,73; 95% CI 0,59-0,90), podczas gdy u mężczyzn nie zaobserwowano takiego efektu (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,84-1,25; p dla interakcji=0,017). Korzyść obserwowana u kobiet wynikała głównie z redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca, z 33% względnym zmniejszeniem ryzyka (95% CI 15-47%; p dla interakcji=0,005 dla efektu u kobiet w porównaniu z mężczyznami). Dostosowanie do podstawowych różnic między kobietami i mężczyznami nie zmieniło tego wyniku.

Czy odpowiedź na leczenie jest jednolita u kobiet i mężczyzn?

Analiza efektu leczenia w zależności od LVEF sugerowała większą korzyść z sacubitril-valsartanu przy niższej LVEF, przy czym górny próg LVEF, przy którym korzyść zanikała, był wyższy u kobiet niż u mężczyzn. Proporcjonalna poprawa klasy NYHA pod wpływem sacubitril-valsartanu była podobna u kobiet i mężczyzn, natomiast względna poprawa KCCQ-CSS wydawała się mniejsza u kobiet niż u mężczyzn (choć w analizie responsu, badającej pacjentów z poprawą ≥5 punktów, nie stwierdzono statystycznie istotnej interakcji między płcią a odpowiedzią na sacubitril-valsartan). Poprawa funkcji nerek pod wpływem sacubitril-valsartanu była podobna u kobiet i mężczyzn.

Ryzyko nowego migotania przedsionków było wyższe u kobiet leczonych sacubitril-valsartanem w porównaniu z valsartanem, podczas gdy u mężczyzn efekt był odwrotny. Chociaż spowodowało to istotną interakcję między płcią a efektem leczenia, liczba zdarzeń była niewielka.

Redukcje ciśnienia skurczowego i ciśnienia tętna od początku do 8 miesięcy oraz NT-proBNP od początku do 1 roku pod wpływem sacubitril-valsartanu w porównaniu z valsartanem były podobne u mężczyzn i kobiet. Wzrost stosunku cGMP do kreatyniny w moczu od początku do 1 roku leczenia sacubitril-valsartanem był również podobny u kobiet i mężczyzn.

Jakie mechanizmy tłumaczą różnice w bezpieczeństwie i efektach leczenia?

W zakresie bezpieczeństwa, hipotensja występowała częściej, a wzrost stężenia kreatyniny i potasu rzadziej przy stosowaniu sacubitril-valsartanu w porównaniu z valsartanem. Różnica w tych niepożądanych zdarzeniach między sacubitril-valsartanem a valsartanem była podobna u kobiet i mężczyzn. Przypadków obrzęku naczynioruchowego było zbyt mało, aby przeprowadzić znaczącą analizę według płci.

Potencjalne mechanizmy wyjaśniające większą korzyść z sacubitril-valsartanu u kobiet mogą obejmować różnice w remodellingu serca, gdzie kobiety z daną LVEF mogą mieć bardziej nasiloną dysfunkcję skurczową niż mężczyźni. Innym możliwym wytłumaczeniem jest względny niedobór peptydów natriuretycznych u kobiet z HFpEF, co może prowadzić do zmniejszonej sygnalizacji cGMP-PKG. Sacubitril-valsartan, poprzez zwiększenie stężenia peptydów natriuretycznych, może przynosić większą korzyść kobietom, jeśli uznamy, że mają one niewystarczającą sygnalizację cGMP-PKG.

Sztywnienie tętnic związane z wiekiem jest bardziej wyraźne u kobiet niż u mężczyzn i postulowano, że jest to kluczowy czynnik patofizjologiczny w HFpEF. Jednak redukcja ciśnienia tętna (i ciśnienia skurczowego) pod wpływem sacubitril-valsartanu (w porównaniu z valsartanem) była podobna u kobiet i mężczyzn, a ciśnienie tętna jest stosunkowo surowym miernikiem sztywności tętnic.

Badanie potwierdziło, że poziomy peptydów natriuretycznych są niższe u kobiet z HFpEF niż u mężczyzn, mimo cięższych objawów i znanej wyższej sztywności rozkurczowej i skurczowej lewej komory oraz wyższych ciśnień napełniania u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Kobiety mają jednak znacznie większą otyłość trzewną niż mężczyźni z HFpEF (o czym świadczy obwód talii w tym badaniu), a otyłość wiąże się z niższymi poziomami peptydów natriuretycznych. Istnieją również znane różnice płciowe w biologii peptydów natriuretycznych, z “cross-talk” między tymi peptydami a hormonami płciowymi, co może prowadzić do obniżenia poziomów peptydów natriuretycznych po menopauzie.

Czy wyniki badania otwierają nowe perspektywy?

Wyniki badania PARAGON-HF sugerują, że płeć może modyfikować odpowiedź na leczenie sacubitril-valsartanem u pacjentów z HFpEF, z większą korzyścią obserwowaną u kobiet, szczególnie w zakresie redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Odkrycie to może mieć istotne implikacje kliniczne, biorąc pod uwagę, że HFpEF jest dominującym fenotypem niewydolności serca u kobiet, a dotychczas nie ma zatwierdzonych terapii dla tego schorzenia.

Podsumowanie

Badanie PARAGON-HF, obejmujące 4796 pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, wykazało istotne różnice w odpowiedzi na leczenie sacubitril-valsartanem w zależności od płci. Kobiety stanowiły 52% uczestników i charakteryzowały się starszym wiekiem, większą otyłością, niższym poziomem NT-proBNP oraz lepszą frakcją wyrzutową w porównaniu z mężczyznami. Kluczowym odkryciem była istotna interakcja między płcią a efektem leczenia. U kobiet sacubitril-valsartan zmniejszał ryzyko głównego punktu końcowego o 27% w porównaniu z valsartanem, podczas gdy u mężczyzn nie zaobserwowano takiego efektu. Korzyść u kobiet wynikała głównie z 33% redukcji hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Analiza wykazała, że większa korzyść z leczenia występowała przy niższej frakcji wyrzutowej, przy czym górny próg efektywności był wyższy u kobiet. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach płciowych. Mechanizmy tłumaczące lepszą odpowiedź kobiet mogą obejmować różnice w remodellingu serca, względny niedobór peptydów natriuretycznych oraz bardziej nasilone sztywnienie tętnic związane z wiekiem. Badanie potwierdza, że kobiety z HFpEF mają niższe poziomy peptydów natriuretycznych mimo cięższych objawów, co może być związane z większą otyłością trzewną i różnicami hormonalnymi po menopauzie. Wyniki sugerują, że sacubitril-valsartan może być szczególnie korzystny u kobiet z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową, co ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż HFpEF jest dominującym fenotypem niewydolności serca w tej populacji.