Sacubitril/valsartan w HFpEF: nadzieja dla prawej komory?

Czy sacubitril/valsartan może zmienić los pacjentów z HFpEF i nadciśnieniem płucnym?

Nadciśnienie płucne wtórne do niewydolności lewej komory (LHD-PH, grupa 2 WHO) dotyczy aż dwóch trzecich wszystkich pacjentów z nadciśnieniem płucnym. W przypadku niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową (HFpEF) problem jest szczególnie nasilony – PH występuje u nawet 83% tej populacji. Obecność nadciśnienia płucnego dramatycznie pogarsza rokowanie: zwiększa dwu- do trzykrotnie ryzyko hospitalizacji i zgonu, a 5-letnia śmiertelność w HFpEF-PH wynosi około 52% w porównaniu do 42% w całej populacji HFpEF.

Krytycznym następstwem PH w HFpEF jest rozwój dysfunkcji prawej komory (RVD), która występuje u około jednej trzeciej pacjentów ocenianych konwencjonalnymi metodami echokardiograficznymi (TAPSE, FAC) i nawet u 60% przy zastosowaniu czulszych technik jak RVFWLS. RVD stanowi najsilniejszy predyktor śmiertelności – mediana 2-letniego przeżycia w HFpEF z RVD wynosi zaledwie 56% wobec 93% u osób z zachowaną funkcją prawej komory.

Mimo tak niekorzystnych wyników, opcje terapeutyczne dla pacjentów z HFpEF-PH pozostają znacząco ograniczone. Aktualne wytyczne rekomendują inhibitory SGLT2, a u wybranych chorych rozważa się sacubitril/valsartan – jednak badań oceniających jego skuteczność w HFpEF-PH, szczególnie z towarzyszącą RVD, jest niewiele. Leki skuteczne w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH) w większości zawiodły w grupie 2 PH.

Co próbowano ustalić w tym badaniu?

Badacze z nowojorskiego ośrodka akademickiego postanowili ocenić wpływ sacubitril/valsartan na ciśnienie w krążeniu płucnym i funkcję prawej komory u pacjentów ze znaczącym nadciśnieniem płucnym związanym z HFpEF. Była to retrospektywna analiza obejmująca 20 pacjentów, u których zdiagnozowano ciężkie PH wtórne do HFpEF i którzy otrzymywali terapię sacubitril/valsartan przez co najmniej 6 miesięcy.

HFpEF definiowano jako obecność objawów niewydolności serca (duszność wysiłkowa, napadowa duszność nocna, obrzęki) wraz z echokardiograficznymi cechami podwyższonych ciśnień napełniania lewej komory i frakcją wyrzutową lewej komory ≥50%. Znaczące PH określono jako RVSP >50 mmHg lub szczytową prędkość fali niedomykalności trójdzielnej >3,4 m/s. Wykluczono pacjentów z innymi typami PH, kardiomiopatiami naciekowymi oraz istotną wadą zastawkową.

Jakie zmiany w hemodynamice prawej komory zaobserwowano?

Leczenie sacubitril/valsartan wiązało się ze statystycznie istotnym obniżeniem szacowanego ciśnienia skurczowego w prawej komorze (RVSP) – ze średniej wartości 70,3±17,6 mmHg do 44,5±11,6 mmHg (średnia różnica -27,5 mmHg, 95% CI: -36,41 do -19,80; p<0,0001, N=18). Szczytowa prędkość fali niedomykalności trójdzielnej spadła z 4,01±0,63 m/s do 3,18±0,60 m/s (p<0,0001).

Nasilenie niedomykalności trójdzielnej uległo znaczącej poprawie (p=0,0426). Na początku obserwacji u dwóch pacjentów stwierdzano masywną NT, u czterech ciężką, u dziewięciu umiarkowaną i u trzech łagodną. Po leczeniu tylko jeden pacjent miał masywną NT, pięciu umiarkowaną, a aż 12 łagodną niedomykalność.

Szacowane ciśnienie w prawym przedsionku (RAP) również się poprawiło – mediana spadła z 10 mmHg (IQR 5-15) do 5 mmHg (IQR 5-10) przy obserwacji końcowej (p=0,0098, N=19). Wymiary prawej komory uległy zmniejszeniu: średnica podstawna z 4,67±0,78 cm do 4,15±0,69 cm (p=0,0083), a średnica środkowa z 3,98±0,68 cm do 3,47±0,64 cm (p=0,0025).

Jak sacubitril/valsartan wpłynął na sprzężenie RV-PA?

Kluczowym odkryciem była znacząca poprawa sprzężenia prawokomorowo-tętniczego (RV-PA coupling), ocenianego za pomocą wskaźnika TAPSE/RVSP. Ten parametr wzrósł z bazowej średniej 0,27±0,10 mm/mmHg do 0,47±0,15 mm/mmHg (średnia różnica 0,1778, 95% CI: 0,1101-0,2455; p<0,0001, N=18).

Warto podkreślić, że TAPSE pozostało niezmienione (1,88±0,48 cm vs 1,90±0,47 cm; p=0,8420), podobnie jak prędkość fali S’ prawej komory (mediana 10,0 cm/s vs 10,5 cm/s; p=0,4854). To sugeruje, że poprawa sprzężenia RV-PA wynikała przede wszystkim ze znaczącego obniżenia obciążenia następczego prawej komory (spadek RVSP), a nie ze zwiększenia kurczliwości.

“Nasze wyniki sugerują, że sacubitril/valsartan może korzystnie modyfikować warunki obciążenia prawej komory” – podkreślają autorzy badania. Stosunek TAPSE/RVSP poniżej 0,36 mm/mmHg uznawany jest za próg wskazujący na zaburzone sprzężenie RV-PA. W badanej grupie średnia wartość tego wskaźnika po terapii przekroczyła ten próg, co może mieć znaczenie prognostyczne.

Czy zmiany hemodynamiczne przełożyły się na poprawę kliniczną?

Korzystne zmiany hemodynamiczne i strukturalne znalazły odzwierciedlenie w poprawie klasy czynnościowej NYHA. Mediana klasy NYHA zmniejszyła się o 1,0 (p=0,0164). Co szczególnie istotne, odsetek pacjentów z objawami klasy III lub IV spadł dramatycznie z 70% na początku do zaledwie 25% przy obserwacji końcowej.

Ciśnienie skurczowe uległo istotnemu obniżeniu ze średniej 134,6±20,0 mmHg do 110,6±18,3 mmHg (średnia różnica -24,0 mmHg, 95% CI: -30,98 do -17,02; p<0,0001). Zmiana ciśnienia rozkurczowego nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,0604).

Mediana poziomu pro-BNP zmniejszyła się liczebnie z 1346,5 pg/ml do 693,5 pg/ml, jednak zmiana ta nie była statystycznie istotna (p=0,6397). Parametry funkcji rozkurczowej lewej komory – prędkość E, stosunek E/e’ oraz LAVI – poprawiły się liczebnie, ale bez istotności statystycznej.

Zaobserwowano niewielki, ale statystycznie istotny wzrost kreatyniny w surowicy z mediany 1,05 mg/dl do 1,15 mg/dl (p=0,0319), co jest zgodne ze znanym efektem blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Dlaczego te wyniki są ważne dla praktyki kardiologicznej?

Leczenie HFpEF-PH pozostaje istotnym wyzwaniem klinicznym. Leki skuteczne w PAH generalnie nie przyniosły korzyści w grupie 2 PH, obejmującej zarówno fenotyp HFrEF jak i HFpEF. W niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową sacubitril/valsartan wykazał udokumentowane korzyści w redukcji śmiertelności i hospitalizacji, uzyskując rekomendację klasy I w wytycznych AHA/ACC.

W przeciwieństwie do tego, dla HFpEF obecne wytyczne wspierają jedynie rekomendację klasy IIb dla sacubitril/valsartan u wybranych pacjentów (kobiety i mężczyźni z frakcją wyrzutową <55-60%), bez szczegółowych wskazówek dotyczących zastosowania w PH lub dysfunkcji prawej komory wtórnej do HFpEF.

Prawa komora jest szczególnie wrażliwa na przewlekłe zwiększenie obciążenia następczego. Chroniczne przeciążenie ciśnieniowe może przytłoczyć mechanizmy kompensacyjne RV, prowadząc do rozsprzężenia RV-PA, gdzie kurczliwość prawej komory nie jest w stanie odpowiednio dopasować się do narzuconego obciążenia następczego. Zaburzone sprzężenie RV-PA w HFpEF wiąże się ze zwiększoną częstością hospitalizacji i śmiertelności.

Systematyczny przegląd Zhang i wsp. wykazał, że leczenie inhibitorem receptora angiotensyny i neprylizyny (ARNI) u pacjentów z HFrEF znacząco poprawiło kilka parametrów funkcji prawej komory, niezależnie od poprawy funkcji skurczowej lewej komory. Obecne badanie sugeruje, że podobny efekt może wystąpić w HFpEF-PH.

Jakie są ograniczenia tego badania?

Autorzy otwarcie przyznają liczne ograniczenia swojej analizy. Po pierwsze, retrospektywny, jednoośrodkowy charakter badania i mała próba (N=20) ograniczają możliwość generalizacji wyników i zmniejszają moc statystyczną dla kilku punktów końcowych, w tym pro-BNP i RVFAC.

Po drugie, brak randomizowanej grupy kontrolnej wymagał użycia pacjentów jako ich własnych kontroli historycznych, co wprowadza możliwość regresji do średniej i zakłócenia przez równoległe zmiany w terapii tła niewydolności serca, stanie wolemii i kontroli ciśnienia tętniczego.

Po trzecie, diagnoza i obserwacja PH opierała się głównie na szacunkach echokardiograficznych, a nie na inwazyjnej hemodynamice. Choć takie podejście odzwierciedla rzeczywiste podejmowanie decyzji klinicznych i unikało ryzyka proceduralnego u pacjentów poprawiających się klinicznie, brak systematycznego cewnikowania prawego serca, badań czynnościowych płuc czy zaawansowanego obrazowania u wszystkich pacjentów rodzi możliwość błędnej klasyfikacji fenotypu PH.

Po czwarte, pomiary echokardiograficzne – w tym RVSP, RAP, nasilenie NT i TAPSE/RVSP – są zależne od operatora i wrażliwe na warunki obciążenia. Nie przeprowadzono analiz ślepej próby ani odtwarzalności, a RVFAC był dostępny tylko u części pacjentów, co może wprowadzać błąd pomiarowy. Wreszcie, poprawa kliniczna oceniana była za pomocą klasy czynnościowej NYHA, która jest miarą subiektywną i nie została uzupełniona obiektywnymi danymi funkcjonalnymi lub wynikowymi.

Co te wyniki mogą oznaczać dla pacjentów z HFpEF i nadciśnieniem płucnym?

W tej retrospektywnej analizie pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z HFpEF leczenie sacubitril/valsartan wiązało się ze statystycznie istotnymi i klinicznie znaczącymi poprawami szacowanego ciśnienia w tętnicy płucnej, wymiarów prawej komory oraz sprzężenia RV-PA. Te korzystne zmiany strukturalne i hemodynamiczne towarzyszyła poprawa klasy czynnościowej NYHA. Wyniki sugerują, że sacubitril/valsartan może stanowić opcję terapeutyczną dla tej populacji wysokiego ryzyka, potencjalnie poprzez korzystne modyfikowanie warunków obciążenia prawej komory. Szczególnie obiecujące jest znaczące zmniejszenie RVSP o średnio 27,5 mmHg oraz poprawa wskaźnika TAPSE/RVSP z wartości wskazującej na zaburzone sprzężenie (0,27 mm/mmHg) do wartości sugerującej jego przywrócenie (0,47 mm/mmHg). Niemniej jednak, ze względu na ograniczenia metodologiczne – małą próbę, retrospektywny charakter i brak inwazyjnej weryfikacji hemodynamicznej – niezbędne są prospektywne, randomizowane badania z większymi grupami pacjentów i inwazyjną oceną hemodynamiczną, aby potwierdzić te obserwacje i dokładniej określić mechanizmy zaangażowane w obserwowane korzyści.