Sacubitril/valsartan w HFrEF – skuteczność niezależna od płci pacjenta

Czy skuteczność sacubitril/valsartan jest niezależna od płci?

Sacubitril/valsartan wykazuje podobną skuteczność u kobiet i mężczyzn z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF), mimo wyraźnych różnic w ich charakterystyce klinicznej – wynika z analizy badania PARADIGM-HF. Wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście wcześniejszych doniesień o możliwych różnicach w odpowiedzi na leczenie między płciami.

Niewydolność serca (HF) charakteryzuje się wyraźnymi różnicami między kobietami i mężczyznami pod względem czynników ryzyka, zapadalności, diagnostyki, struktury i funkcji serca, objawów, jakości życia, leczenia oraz rokowania. Z uwagi na te różnice oraz odmienności w farmakokinetyce i farmakodynamice związane z płcią, odpowiedź na leczenie może różnić się między kobietami i mężczyznami. Przykładem potencjalnych różnic w odpowiedzi na leczenie zależnych od płci jest terapia resynchronizująca u pacjentów z HFrEF oraz sacubitril/valsartan u pacjentów z niewydolnością serca z łagodnie obniżoną lub zachowaną frakcją wyrzutową.

W badaniu PARAGON-HF (oceniającym pacjentów z zachowaną frakcją wyrzutową) wykazano, że kombinacja inhibitora neprilizyny i blokera układu renina-angiotensyna była skuteczniejsza od samego blokera u kobiet, ale nie u mężczyzn. Współczynnik częstości (RR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (łączna liczba hospitalizacji z powodu HF i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych) wynosił 0,73 u kobiet i 1,03 u mężczyzn (p dla interakcji = 0,017). Czy podobne różnice występują w HFrEF pozostawało dotąd niejasne.

Jakie cechy kliniczne pacjentów wpływają na wyniki leczenia?

Badanie PARADIGM-HF było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniem kontrolowanym, które porównywało efekty leczenia sacubitril/valsartan z enalaprilem u pacjentów z HFrEF. Kwalifikujący się pacjenci z HF byli w wieku co najmniej 18 lat, z klasą czynnościową II, III lub IV według NYHA i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40%. Dodatkowo wymagano, aby pacjenci mieli poziom NT-proBNP ≥600 pg/ml (lub poziom peptydów natriuretycznych typu B co najmniej 150 pg/ml) lub, jeśli byli hospitalizowani z powodu HF w ciągu poprzednich 12 miesięcy, NT-proBNP ≥400 pg/ml. Kluczowymi kryteriami wykluczenia były objawowa hipotensja, skurczowe ciśnienie krwi <100 mm Hg przy badaniu przesiewowym lub <95 mm Hg przy randomizacji, szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <30 ml/min na 1,73 m² oraz poziom potasu w surowicy >5,2 mmol/l.

Autorzy badania PARADIGM-HF przeprowadzili szczegółową analizę wyników w zależności od płci. Wśród 8399 uczestników badania było 1832 kobiet (22%) i 6567 mężczyzn (78%). Kobiety były starsze od mężczyzn, miały gorszą klasę czynnościową według NYHA i niższy wynik Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS), a także niższy szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) oraz więcej objawów i oznak HF, mimo krótszego czasu trwania choroby.

Mediany stężeń NT-proBNP u kobiet i mężczyzn były podobne, ale stężenia BNP były niższe u kobiet. Stężenia kilku innych biomarkerów sercowych również były niższe u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Rozkład frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) był przesunięty w prawo u kobiet w porównaniu z mężczyznami, a mediana LVEF wynosiła 30% u kobiet i 29% u mężczyzn.

Kobiety znacznie rzadziej niż mężczyźni były aktualnymi palaczami i miały znacznie niższe wskaźniki choroby wieńcowej i przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, ale częściej cierpiały na nadciśnienie. Przed badaniem kobiety częściej niż mężczyźni były leczone antagonistami receptora angiotensyny (rzadziej inhibitorami ACE). Mimo podobnego stosowania beta-blokerów na początku badania, więcej kobiet miało spoczynkową częstość akcji serca ≥70 uderzeń na minutę. Wśród pacjentów spełniających kryteria do terapii resynchronizującej, większy odsetek kobiet niż mężczyzn nie otrzymał tego leczenia.

“Kobiety z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową prezentują odmienny profil kliniczny niż mężczyźni, co może sugerować potrzebę zindywidualizowanego podejścia do leczenia” – piszą autorzy badania.

W analizie post-hoc badania PARADIGM-HF, kobiety miały niższe wskaźniki zgonów sercowo-naczyniowych (a zatem i pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego) oraz zgonów z wszystkich przyczyn w porównaniu z mężczyznami. Dotyczyło to również nagłej śmierci sercowej i zgonów z powodu niewydolności pompy.

Odsetek kobiet doświadczających pogorszenia HF był mniejszy niż mężczyzn dla wszystkich ocenianych manifestacji, w tym pogorszenia prowadzącego do intensyfikacji terapii ambulatoryjnej (10,8% vs 14,1%), wizyty na oddziale ratunkowym (2,7% vs 3,1%) lub hospitalizacji (12,2% vs 14,8%). Kobiety miały również mniejsze prawdopodobieństwo doświadczenia wielokrotnych hospitalizacji z powodu HF (2,8% kobiet vs 5,5% mężczyzn było hospitalizowanych więcej niż raz z powodu HF).

Czy sacubitril/valsartan zapewnia spójne korzyści terapeutyczne?

Kluczowym wynikiem analizy jest fakt, że niestandaryzowany współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego przy stosowaniu sacubitril/valsartan w porównaniu z enalaprilem wynosił 0,76 u kobiet i 0,80 u mężczyzn (p dla interakcji = 0,62). Dostosowanie do wyjściowych różnic między kobietami i mężczyznami nie zmieniło tego wyniku. Podobnie, efekty sacubitril/valsartan były spójne u kobiet i mężczyzn w całym zakresie LVEF.

Spójne korzyści obserwowano również dla składowych pierwszorzędowego punktu końcowego, tj. HR dla hospitalizacji i zgonu sercowo-naczyniowego. Podobny wzorzec zaobserwowano dla podtypów zgonu sercowo-naczyniowego (nagła śmierć i zgon z powodu niewydolności pompy) oraz zgonu z wszystkich przyczyn.

Wpływ sacubitril/valsartan na inne manifestacje niezakończonego zgonem pogorszenia HF u kobiet w porównaniu z mężczyznami był ogólnie spójny, chociaż zaobserwowano możliwą interakcję między płcią a efektem leczenia w przypadku wizyt na oddziale ratunkowym. Jednak to ustalenie nie jest solidne, ponieważ było to jedno z kilku eksploracyjnych punktów końcowych, a wyniki opierały się na małej liczbie zdarzeń.

Współczynnik częstości (RR) dla innego złożonego punktu końcowego, tj. łącznej liczby (pierwszych i nawracających) hospitalizacji z powodu HF i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także łącznej liczby (pierwszych i nawracających) hospitalizacji z powodu HF, również był podobny u kobiet i mężczyzn. W eksploracyjnej analizie post-hoc tego samego punktu końcowego w PARADIGM-HF, zaobserwowano tendencję do większej redukcji całkowitej liczby hospitalizacji z powodu HF u kobiet (RR 0,66) w porównaniu z mężczyznami (RR 0,80), co jest zgodne z tym, co zaobserwowano w PARAGON-HF, chociaż interakcja między płcią a efektem leczenia w PARADIGM-HF nie była istotna statystycznie (p dla interakcji = 0,25).

Płeć nie modyfikowała odpowiedzi KCCQ-CSS na sacubitril/valsartan w porównaniu z enalaprilem. Zmiana stężenia biomarkerów osoczowych pod wpływem sacubitril/valsartan w porównaniu z enalaprilem również nie różniła się między kobietami i mężczyznami. W szczególności, cGMP w moczu (marker zwiększonego działania peptydów natriuretycznych) zwiększyło się w podobnym stopniu u kobiet i mężczyzn, a poziomy NT-proBNP, troponiny T o wysokiej czułości i aldosteronu w osoczu zmniejszyły się w podobnym stopniu u kobiet i mężczyzn.

Dodatkowym działaniem inhibicji neprilizyny w HF jest zmniejszenie tempa spadku eGFR w czasie, a korzyść ta była również zachowana u kobiet w porównaniu z mężczyznami. Całość dowodów zawartych w tym raporcie potwierdza wniosek, że kobiety z HFrEF uzyskują co najmniej tak dużą korzyść jak mężczyźni z inhibicji neprilizyny.

Jakie są implikacje kliniczne i ograniczenia stosowania terapii?

Co istotne, hipotensja występowała częściej przy stosowaniu sacubitril/valsartan w porównaniu z enalaprilem zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Wzrosty stężenia kreatyniny i potasu były mniej powszechne niż epizody hipotensji i były podobne u kobiet i mężczyzn. Częstość występowania kaszlu była niższa przy stosowaniu sacubitril/valsartan niż przy enalaprilu zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. Wskaźniki przerwania leczenia i częstość występowania działań niepożądanych były podobne u kobiet i mężczyzn. Liczba przypadków obrzęku naczynioruchowego była niewystarczająca do przeprowadzenia znaczącej analizy opartej na płci.

Czy różnice między kobietami a mężczyznami w zakresie farmakokinetyki i farmakodynamiki mogą wpływać na skuteczność sacubitril/valsartan? Wyniki badania PARADIGM-HF sugerują, że mimo wyraźnych różnic w profilu klinicznym kobiet i mężczyzn z HFrEF, sacubitril/valsartan jest bezpiecznym i skutecznym leczeniem u obu płci.

“Mimo wyraźnych różnic w charakterystyce klinicznej między kobietami i mężczyznami z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową, sacubitril/valsartan był bezpiecznym i skutecznym leczeniem zarówno u kobiet, jak i mężczyzn” – podsumowują badacze.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne. Sacubitril/valsartan powinien być rozważany jako opcja terapeutyczna zarówno u kobiet, jak i mężczyzn z HFrEF, zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Brak różnic w skuteczności i bezpieczeństwie między płciami sugeruje, że decyzje terapeutyczne mogą być podejmowane na podstawie innych czynników klinicznych, bez konieczności uwzględniania płci jako czynnika modyfikującego.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach badania. Nie wszystkie przedstawione analizy były predefiniowane i nie skorygowane o wielokrotne porównania. Jest to analiza podgrup randomizowanego badania, dlatego moc statystyczna może być ograniczona. Ponieważ populacja badania składała się z pacjentów włączonych do randomizowanego badania klinicznego z określonymi kryteriami włączenia i wyłączenia, możliwość uogólnienia wyników na wszystkich pacjentów z HFrEF w populacji ogólnej może być ograniczona. Mimo uwzględnienia potencjalnych czynników zakłócających, nie można całkowicie wykluczyć pozostałych czynników zakłócających.

Podsumowanie

Analiza badania PARADIGM-HF, obejmująca 8399 uczestników (22% kobiet, 78% mężczyzn), wykazała, że sacubitril/valsartan jest równie skuteczny u obu płci w leczeniu niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Pomimo znaczących różnic w charakterystyce klinicznej między kobietami a mężczyznami, współczynnik ryzyka dla pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego wynosił 0,76 u kobiet i 0,80 u mężczyzn. Kobiety w badaniu były starsze, miały gorszą klasę czynnościową według NYHA i niższy wynik KCCQ-CSS, ale jednocześnie wykazywały niższe wskaźniki zgonów sercowo-naczyniowych i hospitalizacji. Profil bezpieczeństwa leku był podobny u obu płci, z hipotensją jako najczęstszym działaniem niepożądanym. Wyniki te potwierdzają, że sacubitril/valsartan powinien być rozważany jako opcja terapeutyczna niezależnie od płci pacjenta, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.