Sacubitril/valsartan w niewydolności serca po zawale – przełomowa meta-analiza

Czy ARNi zmienia perspektywę leczenia HF po zawale?

Zastosowanie sacubitril/valsartanu u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego – wyniki przełomowej meta-analizy

Niewydolność serca (HF) pozostaje jednym z najpoważniejszych powikłań ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI) i wiąże się z wysokim ryzykiem ponownych hospitalizacji oraz zgonów. Według projektu Cardiovascular Disease in Norway, który objął ponad 86 tys. pacjentów, aż 18,7% osób przyjętych z powodu AMI wykazywało jednocześnie objawy zdekompensowanej niewydolności serca. Chociaż blokada układu renina-angiotensyna poprzez inhibitory ACE (ACEi) lub blokery receptora angiotensyny (ARB) stanowi podstawę terapii po zawale, poszukiwanie bardziej skutecznych strategii farmakologicznych pozostaje kluczowym wyzwaniem kardiologii.

Patogeneza niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego jest złożona i obejmuje wiele czynników. Śmierć miocytów z następczą reakcją zapalną, mikroembolizacja resztek tkankowych oraz reaktywne formy tlenu po rewaskularyzacji naczyń nasierdziowych odgrywają istotną rolę w tym procesie. Dodatkowo, rozwój niewydolności serca może być zaostrzony przez choroby współistniejące, takie jak niedokrwistość, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) oraz przewlekła choroba nerek.

Jakie korzyści ujawnia najnowsza meta-analiza?

Nowa meta-analiza opublikowana w prestiżowym czasopiśmie medycznym rzuca światło na potencjalną rolę sacubitril/valsartanu (ARNi) w leczeniu pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. Badanie to, obejmujące ponad 6500 pacjentów z ośmiu randomizowanych badań klinicznych, porównało skuteczność wczesnego wdrożenia ARNi ze standardową terapią opartą na ACEi/ARB u pacjentów hospitalizowanych z powodu AMI z towarzyszącą niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF).

Wyniki analizy są imponujące – pacjenci otrzymujący sacubitril/valsartan doświadczyli o 55% mniejszego ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) w porównaniu z grupą otrzymującą standardową terapię (iloraz szans 0,45; 95% CI 0,32-0,63). Szczególnie wyraźną korzyść zaobserwowano w redukcji ponownych hospitalizacji z powodu niewydolności serca, gdzie ryzyko było niższe o 60% (OR 0,40; 95% CI 0,26-0,62).

“Nasze wyniki sugerują, że wczesne wdrożenie sacubitril/valsartanu u pacjentów po zawale mięśnia sercowego z obniżoną frakcją wyrzutową może przynieść znaczące korzyści kliniczne, szczególnie w zapobieganiu ponownym hospitalizacjom z powodu niewydolności serca” – zauważają autorzy meta-analizy.

Warto podkreślić, że sacubitril/valsartan wpłynął również korzystnie na parametry echokardiograficzne. U pacjentów otrzymujących ARNi odnotowano średnio o 3,07% wyższą frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, zaobserwowano znaczącą redukcję objętości końcowo-rozkurczowej (LVEDV) i końcowo-skurczowej (LVESV) lewej komory, co wskazuje na korzystny wpływ leku na proces remodelingu serca po zawale.

Jakie mechanizmy wpływają na działanie sacubitril/valsartanu?

Jak działa sacubitril/valsartan? Lek ten łączy dwa mechanizmy działania – blokadę receptora angiotensyny II typu 1 (valsartan) oraz hamowanie neprylizyny (sacubitril), enzymu rozkładającego peptydy natriuretyczne. Podwójny mechanizm działania prowadzi do zwiększenia stężenia krążących peptydów naczynioaktywnych, które przeciwdziałają nadmiernej aktywacji neurohormonalnej, odpowiedzialnej za niekorzystny remodeling serca po zawale.

Badania PARADIGM-HF i PIONEER-HF wykazały już wcześniej wyższość sacubitril/valsartanu nad ramiprilem u pacjentów bez AMI. Zastosowanie sacubitril/valsartanu znacząco zmniejszyło wskaźniki śmiertelności z wszystkich przyczyn i przyczyn sercowo-naczyniowych, ponownych hospitalizacji oraz poprawiło objawy i ograniczenia funkcjonalne. Jednak istniała luka w dowodach dotyczących wewnątrzszpitalnego stosowania sacubitril/valsartanu u pacjentów z AMI.

Metody analizy były rygorystyczne – badacze przeprowadzili systematyczny przegląd literatury zgodnie z wytycznymi PRISMA, przeszukując bazy danych MEDLINE, Google Scholar i Scopus do lutego 2024 roku. Włączono osiem anglojęzycznych badań porównujących wyniki kliniczne i/lub echokardiograficzne u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF) związaną z AMI, którzy otrzymywali wewnątrzszpitalnie standardową terapię medyczną lub ARNi.

Czy wyniki tej meta-analizy wpłyną na zmianę praktyki klinicznej? To pytanie pozostaje otwarte. Warto zauważyć, że duże badanie PARADISE-MI nie wykazało istotnej przewagi sacubitril/valsartanu nad ramiprilem w redukcji śmiertelności sercowo-naczyniowej czy hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów po zawale. Jednak po wykluczeniu tego badania z meta-analizy, korzyści ze stosowania ARNi stały się jeszcze bardziej wyraźne.

Co ciekawe, w analizie podgrup zarówno pacjenci otrzymujący ARNi zamiast ACEi, jak i ci otrzymujący ARNi zamiast ARB, wykazywali niższe wskaźniki MACE. Sugeruje to, że korzyści z sacubitril/valsartanu mogą być niezależne od konkretnego typu standardowej terapii zastępowanej przez ten lek.

Jakie wyzwania i perspektywy kliniczne przed nami stoją?

Bezpieczeństwo terapii pozostaje kluczowym aspektem przy wprowadzaniu nowych leków. Autorzy meta-analizy zwracają uwagę, że pacjenci leczeni sacubitril/valsartanem mieli większe ryzyko wystąpienia hipotensji w porównaniu z grupą kontrolną (OR 1,42; 95% CI 1,26-1,60). Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w częstości występowania zaburzeń czynności nerek czy ogólnej liczbie zdarzeń niepożądanych.

Jakie mogą być patofizjologiczne mechanizmy korzystnego działania ARNi po zawale? Badacze wskazują, że niekorzystny remodeling serca rozpoczyna się wkrótce po uszkodzeniu niedokrwiennym w wyniku złożonej interakcji między mechanicznymi i neurohormonalnymi szlakami, prowadząc ostatecznie do ścieńczenia i rozszerzenia komory. Peptydy natriuretyczne, wydzielane przez kardiomiocyty przedsionków i komór w odpowiedzi na zwiększony stres ściany i rozciąganie tkanek wokół zawału, hamują apoptozę i stymulują syntezę kolagenu.

“Synergistyczny mechanizm działania ARNi, szczególnie we wczesnym okresie po zawale mięśnia sercowego, może mieć ogromne znaczenie w zapobieganiu definitywnego i nieodwracalnego niekorzystnego remodelingu” – podkreślają autorzy badania.

Warto również zwrócić uwagę na potencjalny wpływ peptydów natriuretycznych na progresję miażdżycy naczyń wieńcowych oraz na regulację napięcia tętnic wieńcowych i przepływu krwi. Brak różnic między ARNi a standardową terapią w zakresie punktów końcowych dotyczących zdarzeń wieńcowych może wynikać z marginalnego wpływu tych cząsteczek na mechanizmy miażdżycowe. W badaniach PARADIGM-HF i PARADISE-MI terapia ARNi zmniejszała złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacje z powodu dławicy piersiowej, co mogło wynikać z poprawy profilu hemodynamicznego.

Meta-analiza ma jednak pewne ograniczenia. Większość włączonych badań nie była zaślepiona, co mogło wprowadzić potencjalne błędy systematyczne. Ponadto, znaczna część badań została przeprowadzona w Chinach, co może ograniczać możliwość uogólnienia wniosków na inne populacje. Autorzy zwracają również uwagę na brak danych dotyczących dawkowania ARNi czy ACEi/ARB oraz na zróżnicowanie definicji MACE w poszczególnych badaniach.

Istotne jest również to, że w analizowanych badaniach zaobserwowano znaczną heterogeniczność, a analiza podgrup nie wyjaśniła głównych źródeł tej heterogeniczności. Sugeruje to, że mogą istnieć inne czynniki przyczyniające się do obserwowanych różnic w wynikach między włączonymi badaniami. Ponadto, ze względu na brak oryginalnych danych, autorzy nie byli w stanie przeprowadzić dalszych analiz podgrup opartych na innych ważnych parametrach, takich jak wiek, dawka i czas trwania leczenia.

Czy sacubitril/valsartan powinien stać się standardem terapii u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego? Aktualne wytyczne międzynarodowe dotyczące ostrych zespołów wieńcowych nie zawierają konkretnych zaleceń dotyczących wczesnego wprowadzania ARNi u pacjentów z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory. Również najnowsze wytyczne ESC z 2023 roku dotyczące niewydolności serca podkreślają znaczenie wczesnego wprowadzenia i szybkiego zwiększania dawek czterech filarów leczenia HFrEF, ale bez wyraźnego rozróżnienia między ACEi a ARNi.

W świetle przedstawionych wyników, warto zastanowić się nad indywidualizacją terapii i potencjalnym wczesnym wdrożeniem sacubitril/valsartanu u wybranych pacjentów po zawale z obniżoną frakcją wyrzutową, szczególnie tych z wysokim ryzykiem rozwoju niewydolności serca. Konieczne są jednak dalsze badania w różnorodnych populacjach, z ujednoliconym protokołem dawkowania i dłuższym okresem obserwacji, aby w pełni potwierdzić korzyści płynące z tej strategii leczenia.

Podsumowując, meta-analiza dostarcza przekonujących dowodów na korzyści płynące z wczesnego zastosowania sacubitril/valsartanu u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego, szczególnie w zakresie redukcji ponownych hospitalizacji i poprawy parametrów echokardiograficznych. Wyniki te mogą stanowić podstawę do rozważenia zmiany podejścia terapeutycznego w tej grupie wysokiego ryzyka.

Podsumowanie

Przeprowadzona meta-analiza, obejmująca ponad 6500 pacjentów z ośmiu randomizowanych badań klinicznych, wykazała znaczące korzyści ze stosowania sacubitril/valsartanu u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego. Terapia ta skutkowała 55-procentową redukcją ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz 60-procentowym zmniejszeniem ryzyka ponownych hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem. U pacjentów otrzymujących sacubitril/valsartan zaobserwowano również poprawę parametrów echokardiograficznych, w tym wyższą frakcję wyrzutową lewej komory średnio o 3,07%. Mechanizm działania leku, łączący blokadę receptora angiotensyny II typu 1 z hamowaniem neprylizyny, prowadzi do zwiększenia stężenia peptydów naczynioaktywnych, przeciwdziałając niekorzystnemu remodelingowi serca. Mimo że terapia wiązała się z większym ryzykiem hipotensji, nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania zaburzeń czynności nerek czy ogólnej liczbie zdarzeń niepożądanych. Wyniki tej meta-analizy mogą stanowić podstawę do rozważenia zmiany podejścia terapeutycznego u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.

Bibliografia

Di Pietro Gianluca, Improta Riccardo, Severino Paolo, D’Amato Andrea, Birtolo Lucia Ilaria, De Filippo Ovidio, Lattanzio Antonio, De Cristofaro Raffaele, Galardo Giacchino, D’Ascenzo Fabrizio, Badagliacca Roberto, Sardella Gennaro, Volterrani Maurizio, Fedele Francesco, Vizza Carmine Dario and Mancone Massimo. The in‐hospital administration of sacubitril/valsartan in acute myocardial infarction: A meta‐analysis. ESC Heart Failure 2024, 12, 998-1012. DOI: https://doi.org/10.1002/ehf2.15082.