Jak zaprojektowano badanie retrospektywne i mechanizmy działania leku?
W przeprowadzonym badaniu retrospektywnym obserwacyjnym analizowano efekty stosowania sacubitril/valsartanu u pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą niewydolnością serca (AHF). Badanie objęło pacjentów hospitalizowanych w Xiaoshan Hospital Affiliated to Hangzhou Normal University w okresie od stycznia 2018 do grudnia 2023 roku. Uczestników podzielono na dwie grupy: grupę leczenia, która otrzymała sacubitril/valsartan w ciągu 24 godzin od potwierdzenia diagnozy AHF, oraz grupę kontrolną, która nie otrzymała tego leku. Aby zminimalizować wpływ czynników zakłócających, zastosowano metodę dopasowania według skłonności (propensity score matching, PSM).
Sacubitril/valsartan zawiera dwa komponenty: sacubitril, który jest inhibitorem enkefalinazy hamującym degradację peptydów natriuretycznych, co zwiększa ich poziom w organizmie i promuje diurezę natriuretyczną, oraz valsartan – antagonistę receptora angiotensyny II, który obniża ciśnienie krwi, hamuje remodelowanie mięśnia sercowego i poprawia funkcję serca. Lek ten jest zatwierdzony do leczenia przewlekłej niewydolności serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową, zmniejszając ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Jednak w praktyce klinicznej sacubitril/valsartan stosowany jest również w nowo zdiagnozowanej ostrej niewydolności serca, a badania nad korzyściami z jego stosowania w tej grupie pacjentów są ograniczone.
Jak dobrano pacjentów i ustalono ich etiologię?
Populacja badana obejmowała pacjentów w wieku ≥ 18 lat z ostrą niewydolnością serca zdiagnozowaną zgodnie z wytycznymi ESC z 2021 roku, z funkcją serca sklasyfikowaną w stopniu II-IV. Z badania wykluczono osoby z ciężkimi urazami, historią poważnych operacji, ciężkimi chorobami wątroby, chorobami zakaźnymi, gruźlicą, nowotworami złośliwymi, pacjentów, którzy byli wcześniej hospitalizowani, oraz osoby z niekompletnymi danymi klinicznymi. Łącznie zrekrutowano 176 pacjentów, w tym 143 (81,3%) z etiologią niedokrwienną i 33 (18,7%) z przyczynami nie-niedokrwiennymi. Grupa leczenia obejmowała 86 pacjentów, a grupa kontrolna 90.
Niewydolność serca niedokrwienna (IHF) definiowana jest jako dysfunkcja mięśnia sercowego wynikająca z niedokrwienia lub zawału spowodowanego chorobą wieńcową (CAD), natomiast niewydolność serca nie-niedokrwienna (NIHF) obejmuje etiologie niezależne od CAD, w tym kardiomiopatie, procesy zapalne/zakaźne i zaburzenia metaboliczne. W badaniu diagnozy IHF i NIHF były stawiane przez lekarzy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej.
Co to jest PSM i jakie zmiany w leczeniu zaobserwowano?
Przed dopasowaniem, analiza wykazała znaczące różnice między grupami w stosowaniu leków: pacjenci z grupy leczenia częściej otrzymywali beta-blokery, a rzadziej diuretyki i inhibitory ACE. Po zastosowaniu metody PSM, uzyskano 53 pary pacjentów z wyrównanymi zmiennymi zakłócającymi. Wszystkie analizowane zmienne osiągnęły równowagę między grupami (p > 0,05), co świadczy o skuteczności procesu dopasowania.
Metoda PSM, zaproponowana po raz pierwszy w 1983 roku, jest statystycznym narzędziem używanym głównie do analizy podgrup w obserwacyjnych badaniach klinicznych lub badaniach klinicznych. Może skutecznie zmniejszyć wpływ błędów systematycznych i zmiennych zakłócających, umożliwiając bardziej racjonalne porównania między grupą obserwacyjną a grupą kontrolną, podobnie jak w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Zaletą PSM jest przekształcenie kontroli czynników zakłócających w kontrolę wartości tendencji, co pozwala na redukcję wymiarowości i kontrolę błędu systematycznego, rozwiązując wielowymiarowy problem wielu czynników nieuwzględnionych w badaniu oraz potencjalny problem współliniowości zmiennych niezależnych.
Jakie są efekty leczenia oraz ryzyko rehospitalizacji?
W analizie wyników przed dopasowaniem, 32 z 176 pacjentów (18,18%) zostało ponownie przyjętych do szpitala z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy, w tym 9 pacjentów (10,47%) z grupy leczenia i 23 pacjentów (25,56%) z grupy kontrolnej. Analiza regresji logistycznej jednoznacznie wykazała, że ryzyko ponownej hospitalizacji w ciągu 6 miesięcy w grupie leczenia stanowiło tylko 34% ryzyka w grupie kontrolnej (OR = 0,34; 95% CI [0,147-0,787]; p = 0,012). Po skorygowaniu o wiek, płeć, wyniki badań biochemicznych i stosowane leki, ryzyko to wynosiło 33,9% (OR = 0,339; 95% CI [0,116-0,994]; p = 0,049).
Jednakże po dopasowaniu PSM, wśród 106 pacjentów (53 pary), 18 osób zostało ponownie przyjętych do szpitala, w tym 7 pacjentów (13,21%) z grupy leczenia i 11 pacjentów (20,75%) z grupy kontrolnej. Mimo niższego odsetka rehospitalizacji w grupie leczenia, różnica między grupami nie była statystycznie istotna. Zarówno jednowymiarowa analiza regresji logistycznej (OR = 0,699; 95% CI [0,267-1,831]; p = 0,466), jak i wielowymiarowa analiza regresji logistycznej (OR = 0,728; 95% CI [0,212-2,496]; p = 0,252) nie wykazały istotności statystycznej.
Czy wyniki są zgodne z wcześniejszymi badaniami klinicznymi?
Wyniki tego badania sugerują, że stosowanie sacubitril/valsartanu podczas hospitalizacji u pacjentów z nowo zdiagnozowaną AHF może nie zmniejszać ryzyka ponownej hospitalizacji. Różni się to od wyników wcześniejszych badań, takich jak PIONEER-HF i TRANSITION, które wykazały korzyści ze stosowania sacubitril/valsartanu u pacjentów z niewydolnością serca. W badaniu PIONEER-HF pacjenci z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) hospitalizowani z powodu nowej niewydolności serca lub ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF) byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej sacubitril/valsartan lub enalapril po stabilizacji. Zaobserwowano większą redukcję N-końcowego pro-B-typu peptydu natriuretycznego (NT-proBNP) po 4 i 8 tygodniach w grupie leczonej, z mniejszą liczbą zdarzeń niepożądanych związanych z niewydolnością serca. W badaniu TRANSITION ponad 1000 pacjentów z HFrEF hospitalizowanych z ADHF zostało losowo przydzielonych do grupy wczesnego leczenia szpitalnego (sacubitril/valsartan stosowany po 24 godzinach stabilizacji hemodynamicznej) lub grupy leczenia po wypisie (sacubitril/valsartan stosowany w ciągu 14 dni od wypisu). Stosowanie sacubitril/valsartanu na różnych etapach wykazało takie samo bezpieczeństwo.
Różnice w wynikach mogą wynikać z faktu, że w obecnym badaniu głównym punktem końcowym był wskaźnik ponownych hospitalizacji, podczas gdy wcześniejsze badania koncentrowały się na innych wskaźnikach skuteczności, takich jak redukcja NT-proBNP. Ponadto, niniejsze badanie jest retrospektywnym badaniem obserwacyjnym w rzeczywistym świecie, bez jakiejkolwiek interwencji. PSM umożliwia porównanie pacjentów w stosunkowo równych warunkach, zapewniając większą wartość referencyjną niż ogólne badania regresji. Dlatego możemy założyć, że dopasowane wyniki są bardziej wiarygodne.
Jakie ograniczenia należy uwzględnić w interpretacji wyników?
Należy zaznaczyć, że badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak danych dotyczących frakcji wyrzutowej u większości pacjentów, oraz zmniejszenie wielkości próby po dopasowaniu PSM. Jako badanie obserwacyjne, nie można było osiągnąć losowego grupowania na początkowym etapie, a czynniki zakłócające nieuchronnie istniały w badaniu, co wpływało na dokładność wyników. Chociaż metoda PSM może kontrolować czynniki zakłócające między grupami, aby uczynić bilans porównywalnym, prowadzi ona również do zmniejszenia wielkości próby. Zmniejszona wielkość próby po dopasowaniu może ograniczać moc statystyczną i możliwość uogólnienia naszych ustaleń, potencjalnie zwiększając ryzyko błędów typu II.
Warto zauważyć, że wśród 176 zarejestrowanych pacjentów, wszyscy zostali klinicznie ocenieni przez lekarzy jako kwalifikujący się do terapii sacubitril/valsartanuem, bez udokumentowanych przeciwwskazań. Przydział do leczenia był ostatecznie determinowany przez czynniki niemedyczne u uczestników grupy kontrolnej. W początkowej fazie badania, szpital nie wprowadził jeszcze formalnie sacubitril/valsartanu. W drugiej połowie badania, po oficjalnym udostępnieniu sacubitril/valsartanu w szpitalu, pacjenci z AHF bez przeciwwskazań byli leczeni tym lekiem.
Ponadto, jako badanie jednoośrodkowe o małej wielkości próby, nie można uzyskać informacji o przyjęciach pacjentów do innych placówek medycznych. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania obserwacyjne, aby potwierdzić te ustalenia.
Podsumowując, wyniki tego badania sugerują, że stosowanie sacubitril/valsartanu podczas hospitalizacji u pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą niewydolnością serca nie zmniejsza ryzyka ponownej hospitalizacji. Metoda PSM okazała się skutecznym narzędziem do redukcji błędu systematycznego w analizie retrospektywnie zebranych danych, umożliwiając uzyskanie bardziej wiarygodnych wyników.
Podsumowanie
Przeprowadzone badanie retrospektywne objęło 176 pacjentów z nowo zdiagnozowaną ostrą niewydolnością serca, hospitalizowanych w latach 2018-2023. Pacjentów podzielono na grupę leczenia otrzymującą sacubitril/valsartan oraz grupę kontrolną. Zastosowanie metody dopasowania według skłonności (PSM) pozwoliło na uzyskanie 53 par pacjentów z wyrównanymi zmiennymi zakłócającymi. W grupie leczonej zaobserwowano niższy odsetek rehospitalizacji (13,21%) w porównaniu z grupą kontrolną (20,75%), jednak różnica ta nie była statystycznie istotna. Wyniki różnią się od wcześniejszych badań klinicznych, które wykazywały korzyści ze stosowania sacubitril/valsartanu. Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, brak danych o frakcji wyrzutowej oraz zmniejszenie wielkości próby po zastosowaniu PSM. Konieczne są dalsze wieloośrodkowe badania obserwacyjne dla potwierdzenia uzyskanych wyników.
