Sacubitril/valsartan w terapii niewydolności serca – przełom w leczeniu zaburzeń snu

Czy sacubitril/valsartan rewolucjonizuje leczenie CHF?

Sacubitril/valsartan wykazuje znaczący wpływ na poprawę zaburzeń oddychania podczas snu u pacjentów z niewydolnością serca – wynika z pierwszej systematycznej metaanalizy na ten temat. Badanie dostarcza istotnych dowodów na dodatkowe korzyści terapeutyczne tego leku, wykraczające poza jego podstawowe działanie kardioprotekcyjne.

Zaburzenia oddychania podczas snu (SDB) to powszechne powikłanie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (CHF), dotykające około 50% chorych z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF). SDB dzieli się na dwa główne podtypy: obturacyjny bezdech senny (OSA) i centralny bezdech senny (CSA). OSA jest uznawany za niezależny czynnik ryzyka rozwoju CHF, natomiast CSA uważany jest za marker dysfunkcji serca i wskaźnik ciężkości CHF. Oba typy zaburzeń mogą nasilać niewydolność serca poprzez zaburzenie równowagi neurohumoralnej i zwiększenie aktywności układu współczulnego oraz układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Obecny konsensus kliniczny zakłada, że podstawowym podejściem do leczenia SDB u pacjentów z CHF jest optymalizacja leczenia niewydolności serca, w tym poprawa terapii farmakologicznej oraz wdrożenie różnych interwencji niefarmakologicznych. Jednakże wyniki badań SERVE-HF i ADVENT-HF wzbudziły obawy, ponieważ wykazały, że urządzenia do adaptacyjnej wentylacji serwo (ASV) są nieskuteczne w leczeniu CSA i mogą zwiększać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. To zintensyfikowało poszukiwania skutecznych strategii leczenia SDB u pacjentów z CHF.

Co wyróżnia Entresto™ w terapii CHF?

Sacubitril/valsartan (Entresto™) to innowacyjny lek łączący inhibitor neprylizyny (sacubitril) z antagonistą receptora angiotensyny II (valsartan). Od 2015 roku jest zatwierdzony jako leczenie pierwszej linii u pacjentów z HFrEF w klasie funkcjonalnej NYHA II-IV. Jego działanie terapeutyczne wynika z podwójnego wpływu na układ renina-angiotensyna-aldosteron i układ peptydów natriuretycznych, co prowadzi do zmniejszenia retencji płynów, redukcji aktywności układu współczulnego i optymalizacji parametrów hemodynamicznych. Badania wykazały, że sacubitril/valsartan, jako alternatywa dla inhibitora ACE enalaprilu, zmniejsza częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu pogorszenia zastoinowej niewydolności serca o 20%.

“Dotychczas nie przeprowadzono systematycznej oceny wpływu sacubitrilu/valsartanu na zaburzenia snu u pacjentów z niewydolnością serca, pomimo rosnących dowodów na znaczące korzyści tej interwencji farmakologicznej” – zauważają autorzy badania.

Jak przeprowadzono analizę badań?

Przeprowadzona metaanaliza objęła siedem badań opublikowanych między 2020 a 2023 rokiem, w których uczestniczyło łącznie od 18 do 140 pacjentów (średnia wieku 65,3 lat, większość mężczyzn) z USA, Niemiec, Francji i Włoch. Analizowano dwa randomizowane badania kliniczne (RCT) oraz pięć prospektywnych badań jednoramiennych. Funkcja serca uczestników była klasyfikowana według klasy NYHA – cztery badania obejmowały pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV, dwa badania obejmowały osoby z klasą II-III, a jedno badanie pacjentów z klasą I-III.

Jakość metodologiczna włączonych badań była oceniana za pomocą indeksu MINORS dla badań obserwacyjnych i narzędzia ROB 2.0 dla RCT. Wszystkie badania charakteryzowały się niskim ryzykiem błędu systematycznego, co zwiększa wiarygodność uzyskanych wyników.

Jakie korzyści obserwuje się w parametrach oddychania?

Wyniki wykazały, że sacubitril/valsartan znacząco redukuje wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania (AHI) u pacjentów z niewydolnością serca (MD=−3,56; 95% CI: −5,52 do −1,59; P < 0,001). Co ciekawe, analiza podgrup wykazała, że leczenie trwające ponad 3 miesiące przynosi istotną statystycznie poprawę AHI (MD=−3,52; 95% CI: −5,89 do −1,15; P = 0,004), podczas gdy krótsze interwencje nie wykazały znaczącej redukcji.

Warto zauważyć, że w analizie podgrup dotyczącej projektu badania, zarówno badania nie-RCT, jak i RCT wykazały znaczące zmniejszenie AHI, przy czym badania nie-RCT raportowały MD wynoszącą -4,64 (95% CI: -5,62 do -3,66; P < 0,001), a RCT MD wynoszącą -1,17 (95% CI: -1,48 do -0,86; P < 0,001), co wskazuje na skuteczność interwencji w obu typach badań.

Czy wszystkie parametry oddechowe ulegają poprawie? Nie zawsze. Zaobserwowano niewielki, ale statystycznie istotny wzrost wskaźnika bezdechów centralnych (CAI) po leczeniu sacubitrilem/valsartanem (MD = 0,30; 95% CI, 0,00 do 0,60; P = 0,049). Jednak autorzy zaznaczają, że wynik ten może być niestabilny ze względu na nadmierne ważenie jednego badania i wymaga dalszej weryfikacji.

W ocenie parametru T90 (skumulowany czas w minutach, gdy poziom saturacji tlenem był poniżej 90%), dane z czterech badań wykazały redukcję po leczeniu sacubitrilem/valsartanem, jednak zmiana ta nie osiągnęła istotności statystycznej (MD=-1,77; 95% CI, -7,92 do 4,39; P = 0,573). Analiza podgrup wykazała, że w grupie z dłuższym czasem interwencji (>3 miesiące) zmiana była statystycznie istotna (MD = 3,00; 95% CI, 1,65 do 4,35; P < 0,001), co sugeruje, że czas trwania leczenia może być kluczowym czynnikiem wpływającym na ten parametr.

Szczególnie istotnym wynikiem jest znaczący wzrost średniej saturacji tlenem (SpO₂) podczas snu po zastosowaniu sacubitrilu/valsartanu (MD = 0,61; 95% CI, 0,43 do 0,79). Dodatkowo metaanaliza wykazała istotną redukcję częstości występowania centralnego bezdechu sennego (CSA) po leczeniu (95% CI: 0,11–0,34).

“Nasze wyniki sugerują, że sacubitril/valsartan nie tylko poprawia funkcję serca, ale może również wywierać efekt terapeutyczny na zaburzenia oddychania podczas snu poprzez stabilizację mechanizmów kontroli oddychania i poprawę sprzężenia sercowo-płucnego” – piszą autorzy badania.

Jak działa sacubitril/valsartan na funkcję oddechową?

Jakie mechanizmy mogą odpowiadać za korzystny wpływ sacubitrilu/valsartanu na parametry snu? Badacze proponują kilka potencjalnych ścieżek. Pelaia i współpracownicy sugerują, że poprawa AHI wynika z kombinacji efektów dotyczących szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), NT-proBNP i skurczowego przemieszczenia pierścienia trójdzielnego (TAPSE), które łącznie odpowiadają za 43,3% zmienności AHI.

Lek może łagodzić dysfunkcję nerek związaną z niewydolnością serca poprzez zwiększenie stężenia peptydów natriuretycznych i poprawę eGFR. Może również poprawiać saturację tlenem poprzez zmniejszenie obrzęku płuc i optymalizację stosunku wentylacji do perfuzji. Dodatkowe mechanizmy obejmują zwiększenie rzutu serca, skrócenie czasu krążenia, hamowanie aktywności układu współczulnego i zmniejszenie wrażliwości chemoreceptorów.

Analiza wykazała również, że sacubitril/valsartan zmniejsza częstość występowania CSA u pacjentów z niewydolnością serca. Badania prowadzone przez Mapelli i współpracowników oraz Pasino i współpracowników zaobserwowały również zmniejszenie zaburzeń snu po leczeniu u pacjentów z wyjściowym CSA. Wcześniejsze badania sugerowały, że poprawa wyników monitorowania snu po leczeniu sacubitrilem/valsartanem jest związana z poprawą hemodynamiki. Wniosek ten został dodatkowo potwierdzony przez Apostolo i współpracowników, którzy wykazali, że poprawa hemodynamiki u pacjentów z LVAD była związana ze zmniejszeniem bezdechów, szczególnie CSA.

Jednakże niektóre badania sugerują, że zmniejszenie liczby epizodów CSA po leczeniu sacubitrilem/valsartanem może oznaczać przejście z CSA do OSA, który jest powszechnym schorzeniem układu oddechowego. W przypadku dostępności wystarczającej liczby badań do przyszłej analizy, możliwe byłoby porównanie i walidacja częstości występowania zaostrzeń OSA.

Czy sacubitril/valsartan to przyszłość leczenia CHF z SDB?

Czy sacubitril/valsartan może stać się preferowaną opcją dla pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi zaburzeniami snu? Wyniki metaanalizy sugerują taką możliwość, jednak konieczne są dalsze badania. Jak zauważają autorzy: “Aby dodatkowo potwierdzić skuteczność i bezpieczeństwo sacubitrilu/valsartanu, przyszłe badania powinny obejmować większe próby, szerszy zakres wskaźników wynikowych i rygorystyczne projekty badawcze”.

Jakie są ograniczenia obecnych badań?

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach obecnego badania. Analizę ograniczono do artykułów w języku angielskim, a przewaga badań jednoramiennych utrudnia pełną kontrolę czynników zakłócających. Pomimo że wykresy lejkowe i testy statystyczne (Begga i Eggera) nie wskazywały na znaczącą stronniczość publikacji, mała liczba badań może ograniczać czułość tych testów i zwiększać ryzyko niewykrytych lub niedostatecznie zgłoszonych negatywnych wyników. Ponadto, badania obejmowały głównie starszych mężczyzn, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na młodszych pacjentów i kobiety.

Jak integrować wyniki badań w codziennej praktyce?

Jakie wnioski płyną z tego badania dla codziennej praktyki klinicznej? Przede wszystkim warto rozważyć monitorowanie parametrów snu u pacjentów z niewydolnością serca leczonych sacubitrilem/valsartanem. Poprawa tych parametrów może stanowić dodatkowy marker skuteczności terapii, a także przyczynić się do lepszego samopoczucia pacjentów i potencjalnie lepszego rokowania.

Badanie to otwiera nowe perspektywy w zintegrowanym podejściu do leczenia niewydolności serca, uwzględniającym nie tylko parametry hemodynamiczne, ale również jakość snu jako istotny element wpływający na ogólny stan pacjenta i rokowanie. Aby dalej walidować skuteczność i bezpieczeństwo sacubitrilu/valsartanu, przyszłe badania powinny obejmować większe próby, szerszy zakres wskaźników wynikowych i rygorystyczne projekty badawcze. Należy przeprowadzić zakrojone na szeroką skalę, prospektywne badania w celu oceny klinicznych wyników związanych zarówno z CSA, jak i OSA, w tym analizy podgrup w oparciu o wiek, płeć, podtyp niewydolności serca i wyjściowe charakterystyki SDB.

Podsumowanie

Przeprowadzona metaanaliza siedmiu badań z lat 2020-2023 dostarcza przekonujących dowodów na skuteczność sacubitrilu/valsartanu w leczeniu zaburzeń oddychania podczas snu u pacjentów z niewydolnością serca. Lek znacząco redukuje wskaźnik bezdechów i spłyceń oddychania, szczególnie przy terapii trwającej ponad 3 miesiące. Wykazano istotny wzrost średniej saturacji tlenem podczas snu oraz redukcję częstości występowania centralnego bezdechu sennego. Mechanizm działania leku opiera się na poprawie funkcji nerek, optymalizacji hemodynamiki i zmniejszeniu aktywności układu współczulnego. Mimo pewnych ograniczeń badań, wyniki sugerują, że sacubitril/valsartan może stanowić przełomową opcję terapeutyczną dla pacjentów z niewydolnością serca i współistniejącymi zaburzeniami snu, oferując korzyści wykraczające poza podstawowe działanie kardioprotekcyjne.