Skuteczność sakubitril/walsartan w leczeniu nowo rozpoznanej niewydolności serca

Jak dobrano pacjentów do badania?

Badanie przedstawione w artykule jest retrospektywną analizą porównawczą skuteczności, wykorzystującą dane z elektronicznej dokumentacji medycznej Optum® obejmującej około 97 milionów pacjentów z różnych regionów geograficznych Stanów Zjednoczonych. Proporcje wieku i rasy/pochodzenia etnicznego w bazie danych odzwierciedlają ogólną populację USA. Dane zostały w pełni zanonimizowane przed analizą, co zwolniło badaczy z konieczności uzyskania zgody komisji bioetycznej.

Populacja badana obejmowała osoby w wieku ≥18 lat z nowo rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (de novo HFrEF), którym przepisano po raz pierwszy sakubitril/walsartan lub inhibitor układu renina-angiotensyna (ACEi/ARB) w okresie od 1 stycznia 2016 do 31 marca 2020 roku. Za datę indeksową przyjęto dzień pierwszej recepty na sakubitril/walsartan lub nowej recepty na ACEi/ARB po diagnozie niewydolności serca. Pacjenci musieli mieć pierwsze rozpoznanie niewydolności serca według kodów ICD-9-CM lub ICD-10-CM w ciągu 30 dni przed datą indeksową (włącznie z tą datą). Aby potwierdzić, że pacjenci mieli rzeczywiście de novo HFrEF, do badania włączono tylko tych, którzy nie mieli wcześniejszego rozpoznania niewydolności serca w okresie 2 lat poprzedzających diagnozę. Z badania wykluczono pacjentów z LVEF >40% oraz pacjentów z LVEF ≤10%, co mogło wskazywać na schyłkową niewydolność serca lub błąd w dokumentacji.

Analizą objęto łącznie 3290 pacjentów w grupie sakubitril/walsartan i 6580 pacjentów w grupie ACEi/ARB po dopasowaniu metodą propensity score w stosunku 1:2. Grupy były dobrze zbalansowane pod względem charakterystyki wyjściowej. Średni wiek pacjentów wynosił 63 lata (SD=14), 34% stanowiły kobiety, a 17% to Afroamerykanie. Wśród chorób współistniejących najczęściej występowały: nadciśnienie tętnicze (67%), cukrzyca (33%) i upośledzenie czynności nerek (28%). Leczenie farmakologiczne zgodne z wytycznymi dla niewydolności serca było podobne w obu grupach.

Jakie efekty przynosi terapia sakubitril/walsartan?

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był wskaźnik hospitalizacji z dowolnej przyczyny. W całej dopasowanej populacji odnotowano 12 878 hospitalizacji ogółem w okresie obserwacji (roczny wskaźnik: 1,04 hospitalizacji/osobolata). Pacjenci w grupie sakubitril/walsartan doświadczyli rocznego wskaźnika hospitalizacji ogółem wynoszącego 0,82 hospitalizacji/osobolata w porównaniu z 1,13 hospitalizacji/osobolata w grupie ACEi/ARB (IRR: 0,81, 95% CI: 0,75-0,89, p<0,001). Związek z mniejszą liczbą hospitalizacji ogółem w grupie sakubitril/walsartan utrzymywał się w większości głównych podgrup. U pacjentów w wieku <75 lat w grupie sakubitril/walsartan odnotowano niższe wskaźniki hospitalizacji ogółem w porównaniu z grupą ACEi/ARB [18-64 lata (IRR: 0,74) i 65-74 lata (IRR: 0,75)], czego nie zaobserwowano u pacjentów w wieku ≥75 lat (IRR: 1,05, p dla interakcji według wieku = 0,001). Obserwowany związek z mniejszą liczbą hospitalizacji ogółem w grupie sakubitril/walsartan był spójny niezależnie od wcześniejszej ekspozycji na ACEi/ARB (p dla interakcji = 0,092).

Pacjenci w dopasowanych grupach sakubitril/walsartan vs ACEi/ARB mieli o 21% niższe ryzyko hospitalizacji ogółem w dowolnym momencie po dacie indeksowej [współczynnik ryzyka (HR): 0,79, 95% CI: 0,73-0,84, p<0,001]. Pacjenci w grupie sakubitril/walsartan mieli mniej hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych (IRR: 0,80, 95% CI: 0,73-0,87, p<0,001) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (IRR: 0,86, 95% CI: 0,78-0,95, p=0,002) w porównaniu z dopasowaną grupą ACEi/ARB. Wyniki były w dużej mierze spójne we wszystkich głównych podgrupach. Odnotowano również mniej zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów w grupie sakubitril/walsartan w porównaniu z grupą ACEi/ARB (IRR: 0,70, 95% CI: 0,62-0,79, p<0,001).

Wyniki tego retrospektywnego badania są zgodne z rezultatami niedawno przeprowadzonego retrospektywnego badania kohortowego, które wskazywało, że sakubitril/walsartan był związany z 13% większą redukcją ryzyka pierwszej hospitalizacji ogółem niż ACEi wśród pacjentów z HFrEF bez wcześniejszej ekspozycji na ACEi/ARB. Ustalenia z takich badań z rzeczywistej praktyki klinicznej dodatkowo potwierdzają wyniki randomizowanych badań klinicznych z sakubitrilem/walsartanem, w tym tych, które obejmowały pacjentów z i bez wcześniejszej historii niewydolności serca oraz populacje z i bez wcześniejszej ekspozycji na ACEi/ARB. Co ważne, te badania kliniczne oceniały zastępcze pierwszorzędowe punkty końcowe, miały umiarkowaną wielkość i nie koncentrowały się wyłącznie na populacji z de novo HFrEF.

Wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) i American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC)/Heart Failure Society of America (HFSA) zalecają sakubitril/walsartan w leczeniu przewlekłej HFrEF na podstawie danych z badania PARADIGM-HF. Jednak PARADIGM-HF wykluczyło pacjentów z ostrą zdekompensowaną HFrEF, pacjentów z de novo HF i pacjentów nieleczonych wcześniej ACEi/ARB. Dodatkowo, projekt badania obejmował sekwencyjne fazy wprowadzające, które mogły preferencyjnie włączać osoby z udowodnioną tolerancją na lek do ostatecznej randomizacji. Wytyczne nie określają jasno optymalnego czasu i sekwencji włączania terapii u pacjentów z de novo HFrEF.

Czy wczesna optymalizacja leczenia zmniejsza ryzyko hospitalizacji?

Wśród pacjentów z de novo HFrEF utrzymują się znaczne luki implementacyjne, a pacjenci często nie rozpoczynają leczenia zgodnego z wytycznymi nawet po ostrym epizodzie dekompensacji i dopiero po znacznym opóźnieniu. Pacjenci hospitalizowani z de novo HFrEF są częściej młodsi i częściej są kobietami, mają etiologię nie-niedokrwienną i mniej chorób współistniejących, a ogólnie mają wyższą przeżywalność po wypisie w porównaniu z ostrą na przewlekłą niewydolnością serca. Jednak utrzymuje się znaczne obciążenie chorobowością, z powodu którego jeden na sześciu pacjentów z de novo HFrEF prawdopodobnie doświadczy pogorszenia niewydolności serca w ciągu 18 miesięcy od początkowej diagnozy, a po przejściu do stadium pogarszającej się niewydolności serca pozostaje w wyższym ryzyku 2-letniej śmiertelności i nawracających hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Dlatego wczesna optymalizacja medyczna dla tego powszechnego i wysokiego ryzyka stanu jest niezbędna.

W tym badaniu związek między sakubitrilem/walsartanem (vs. ACEi/ARB) a mniejszą liczbą hospitalizacji był bardziej widoczny u młodszych i w średnim wieku pacjentów (<75 lat) w porównaniu ze starszymi pacjentami ≥75 lat. Zazwyczaj starsi pacjenci mają nadmierne obciążenie chorobami współistniejącymi, niższe skurczowe ciśnienie krwi, większą kruchość i większe ryzyko konkurencyjne dla badanych wyników. Chociaż czynniki te mogą wpływać na kontynuację sakubitrilu/walsartanu i mieć efekty hemodynamiczne, które mogą narażać tych pacjentów na większe ryzyko hospitalizacji niezwiązanej z HF, wtórne analizy z badań klinicznych w dużej mierze potwierdzają korzyść z sakubitrilu/walsartanu w tych populacjach. Co istotne, pacjenci z de novo HFrEF, w porównaniu z pacjentami z pogarszającą się niewydolnością serca, są ogólnie młodsi z mniejszą liczbą chorób współistniejących, co wskazuje, że ta populacja może mieć zwiększoną tolerancję na terapię i może szczególnie skorzystać z wczesnego rozpoczęcia leczenia sakubitrilem/walsartanem.

Wytyczne praktyki klinicznej zalecają czterolekową terapię dla HFrEF, a najnowsza aktualizacja wskazuje obecnie zalecenie klasy IB dla szybkiego wprowadzenia leczenia zgodnego z wytycznymi wkrótce po zdarzeniu HF. Wykazano, że w praktyce klinicznej znaczna część pacjentów z de novo HFrEF pozostaje niedostatecznie leczona, nawet po ostrym epizodzie dekompensacji. Te dane wzmacniają potencjalną rolę inicjacji sakubitrilu/walsartanu wkrótce po de novo zdarzeniu HF.

Wcześniejsza dywergencja krzywej Kaplana-Meiera obserwowana w tym badaniu może być przypisana wczesnemu włączeniu sakubitrilu/walsartanu u nowo zdiagnozowanych pacjentów z HFrEF, prowadząc do znacznych wczesnych redukcji wskaźników hospitalizacji w porównaniu z ACEi/ARB. Ta wczesna korzyść, obserwowana w tym badaniu i potwierdzona w badaniu PIONEER, kontrastuje z badaniem PARADIGM, potencjalnie ze względu na różnice w populacjach pacjentów i czasie rozpoczęcia leczenia. Wczesne włączenie sakubitrilu/walsartanu po początkowej diagnozie HF może potencjalnie zmniejszyć ryzyko niekorzystnych wyników klinicznych i opóźnić progresję choroby ze względu na odwrócenie remodelingu lewej komory. Istnieje wiele barier dla rozpoczęcia leczenia sakubitrilem/walsartanem wśród pacjentów z de novo HFrEF, w tym obawy dotyczące nadmiernych wskaźników niedociśnienia, złożoność związana z przełączaniem i wymywaniem, jeśli pacjenci już otrzymują ACEi lub ARB z innych wskazań (np. nadciśnienie), oraz brak przejrzystości w zakresie kosztów i dostępu. Chociaż przerwanie leczenia sakubitrilem/walsartanem było stosunkowo rzadkie wśród pacjentów włączonych do badań klinicznych, fazy wprowadzające mogły preferencyjnie wykluczać pacjentów zagrożonych złą tolerancją.

Ograniczenia badania obejmują kategoryzację pacjentów jako de novo HF na podstawie braku kodów diagnostycznych HF w okresie retrospekcji 2 lat i 29 dni od daty indeksowej. Historia pacjentów sprzed okresu retrospekcji nie była brana pod uwagę, co mogło potencjalnie prowadzić do błędnej kategoryzacji niektórych pacjentów jako pacjentów z de novo HF. Pacjenci spoza określonych zintegrowanych sieci dostarczania danych nie zostali uwzględnieni w analizie, co mogło przyczynić się do niedoszacowania wskaźników hospitalizacji. Wskaźniki działań niepożądanych związanych z leczeniem, takich jak objawowe niedociśnienie lub zaburzenia elektrolitowe, były w dużej mierze niedostępne z powodu znacznych brakujących danych i dlatego nie zostały ocenione w kontekście tej analizy. Wreszcie, w kontekście retrospektywnego, nierandomizowanego badania z rzeczywistej praktyki klinicznej, możliwość resztkowego confoundingu mogła wpłynąć na wyniki, mimo naszych prób dopasowania propensity score.

Wyniki tego retrospektywnego badania porównawczego skuteczności na dużej rzeczywistej amerykańskiej bazie danych sugerują, że wczesne włączenie sakubitrilu/walsartanu u pacjentów z de novo HFrEF jest związane z niższymi wskaźnikami hospitalizacji ogółem, hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z ACEi lub ARB. Wyniki te wzmacniają korzyści obserwowane w prospektywnych badaniach klinicznych i rozszerzają dane wspierające stosowanie w zróżnicowanej, rzeczywistej kohorcie pacjentów z USA. Wczesna optymalizacja terapii, w tym stosowanie sakubitrilu/walsartanu, wkrótce po rozpoznaniu de novo HFrEF, powinna być rozważona w praktyce klinicznej.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie porównawcze przeprowadzone na danych z elektronicznej dokumentacji medycznej Optum® objęło 9870 pacjentów z nowo rozpoznaną niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową. Analiza wykazała, że pacjenci leczeni sakubitril/walsartan doświadczyli znacząco niższego wskaźnika hospitalizacji (0,82 hospitalizacji/osobolata) w porównaniu z grupą ACEi/ARB (1,13 hospitalizacji/osobolata). Zaobserwowano 21% niższe ryzyko hospitalizacji ogółem oraz redukcję hospitalizacji z przyczyn sercowo-naczyniowych i z powodu niewydolności serca. Korzyści były szczególnie widoczne u pacjentów poniżej 75 roku życia. Wyniki potwierdzają zasadność wczesnego włączania terapii sakubitril/walsartan u pacjentów z nowo rozpoznaną niewydolnością serca, co może przyczynić się do opóźnienia progresji choroby i zmniejszenia ryzyka niekorzystnych wyników klinicznych.