Systemy transdermalne z mikroneedlami – przełom w leczeniu nadciśnienia

Czy systemy transdermalne rewolucjonizują leczenie nadciśnienia?

Przełomowa technologia w leczeniu nadciśnienia – systemy transdermalne z mikroneedlami i liposomami

Transdermalne systemy dostarczania leków (TDDSs) stanowią obiecującą, nieinwazyjną metodę podawania substancji leczniczych przez skórę, zapewniając kontrolowane i przedłużone uwalnianie do krążenia ogólnoustrojowego. Ostatnie badania skupiły się na opracowaniu innowacyjnego podejścia łączącego mikroneedle (MNs) z nanocząsteczkami, co może zrewolucjonizować leczenie chorób przewlekłych, takich jak nadciśnienie tętnicze.

Naukowcy opracowali zaawansowany system transdermalny integrujący rozpuszczalne mikroneedle (DMNs) z liposomami zawierającymi walsartan (VAL) – selektywny antagonista receptora angiotensyny II typu 1, stosowany w leczeniu nadciśnienia. Konwencjonalne, doustne podawanie walsartanu ogranicza jego biodostępność do zaledwie 10-35% z powodu efektu pierwszego przejścia i zmniejszonej absorpcji w przewodzie pokarmowym. Nowy system ma potencjał przezwyciężenia tych ograniczeń.

“Nasze badanie koncentruje się na przezwyciężeniu właściwości barierowych skóry poprzez podejście oparte na DMN, integrujące zarówno fizyczne, jak i chemiczne enhancery w celu ułatwienia skutecznego transdermalnego podawania walsartanu w leczeniu nadciśnienia” – piszą autorzy badania.

Czy mikroneedle i liposomy to klucz do zwiększenia biodostępności leku?

W przeprowadzonym eksperymencie naukowcy najpierw opracowali liposomy zawierające walsartan (VAL-LP) metodą konwencjonalnej rotacyjnej ewaporacji cienkowarstwowej. Liposomy przygotowano przy użyciu Lipoid P100 (fosfatydylocholina sojowa) i cholesterolu jako stabilizatora w stosunku 9:1. Następnie zoptymalizowano formulację za pomocą metodologii powierzchni odpowiedzi (RSM), wykorzystując design Box-Behnken z trzema kluczowymi zmiennymi: ilością Lipoid P100, czasem sonikacji i ilością walsartanu.

Kluczową innowacją badania było zintegrowanie zoptymalizowanych liposomów z walsartanem (VAL-LP) z rozpuszczalnymi mikroneedlami (DMNs) wytworzonymi z alginianu sodu (SA) i hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). DMNs zaprojektowano tak, aby tworzyły przejściowe mikrokanały w skórze, omijając najbardziej zewnętrzną warstwę naskórka, co znacząco zwiększa przenikanie leku. Czy takie połączenie może stworzyć synergistyczny efekt zwiększający biodostępność leku?

Badacze przeprowadzili szczegółową charakterystykę zarówno liposomów, jak i finalnego systemu VAL-LP-DMNs. Zoptymalizowane liposomy miały rozmiar cząstek poniżej 300 nm, co jest idealne dla skutecznego przenikania przez skórę. Mikroskopia elektronowa (FESEM, HRTEM) oraz mikroskopia sił atomowych (AFM) potwierdziły jednolitą, sferyczną morfologię liposomów, bez oznak pękania czy uszkodzeń. Analiza DSC (różnicowa kalorymetria skaningowa) wykazała, że walsartan był skutecznie enkapsulowany w liposomach, przechodząc z formy krystalicznej w amorficzną.

W badaniu przetestowano trzy różne stężenia mieszaniny SA-HPMC (6:3%, 8:4% i 10:5% w/v) do wytworzenia DMNs. Najlepsze rezultaty uzyskano przy stężeniu 10:5% w/v, które zapewniało ostre końcówki igieł, odpowiednią wytrzymałość mechaniczną, zdolność penetracji bez łamania się oraz szybkie rozpuszczanie. Te DMNs były w stanie penetrować cztery warstwy parafilmu, co odpowiada głębokości 500 μm, wystarczającej do pokonania warstwy rogowej naskórka. Igły całkowicie rozpuszczały się w skórze szczura w ciągu 8 minut.

DMNs zintegrowane z liposomami walsartanu (VAL-LP-DMNs) miały kształt piramidek o długości igieł 802,6 μm, szerokości podstawy 325,6 μm i średnicy końcówki 9,37 μm. Wykazywały one odpowiednią wytrzymałość mechaniczną, zdolność penetracji skóry i szybkie rozpuszczanie. Co szczególnie istotne, badania ex vivo wykazały, że transdermalny przepływ (flux) VAL-LP-DMNs był o 185% wyższy w porównaniu z DMNs zawierającymi sam walsartan (VAL-DMNs).

Czy badania potwierdzają bezpieczeństwo i efektywność systemu?

Jak wyjaśniają badacze: “Słabo rozpuszczalne w wodzie leki, takie jak walsartan, rozpuszczają się tylko częściowo w preparacie wodnym (VAL-DMNs), co pozwala na ograniczone przenikanie leku przez nienaruszony naskórek. Podawanie transdermalne wspomagane mikroneedlami zachowuje zalety liposomów, takie jak ukierunkowane dostarczanie, kontrolowane uwalnianie i stabilizacja leku, wykorzystując jednocześnie zwiększoną przepuszczalność zapewnianą przez tworzenie porów przez mikroneedle.”

Analiza mikroskopowa (SEM i CLSM) skóry szczura po aplikacji VAL-LP-DMNs potwierdziła skuteczne tworzenie mikrokanałów. Badanie zawartości leku wykazało, że każdy system VAL-LP-DMN zawierał około 46,12 μg walsartanu, co odpowiada 38,5% ładunku leku. Stosunkowo niższe ładowanie leku w porównaniu z tradycyjnymi plastrami transdermalnymi stanowi jedno z ograniczeń tej technologii, które badacze planują rozwiązać w przyszłości.

Badania cytotoksyczności na linii komórkowej keratynocytów (HaCaT) potwierdziły bezpieczeństwo opracowanych formulacji przy niskich stężeniach, z wartością IC₅₀ wynoszącą 65 μg/ml dla VAL-LP. Przy niskich stężeniach (1-10 μg/ml) żywotność komórek pozostawała powyżej 95%, co wskazuje na brak cytotoksyczności. Jednak przy wyższych stężeniach (100 μg/ml) obserwowano zmniejszoną żywotność komórek, co sugeruje zależność efektu cytotoksycznego od stężenia.

Jakie perspektywy kliniczne niesie nowa technologia?

Czy jednak te obiecujące wyniki badań laboratoryjnych przełożą się na rzeczywiste korzyści kliniczne? Badacze przyznają, że choć badania ex vivo dostarczają cennych informacji, mają one ograniczenia w przewidywaniu skuteczności klinicznej. Modele te nie mogą w pełni odtworzyć złożoności fizjologii ludzkiej skóry, takiej jak unaczynienie i metabolizm, które wpływają na biodostępność i absorpcję ogólnoustrojową.

Jakie są potencjalne korzyści tego innowacyjnego podejścia dla pacjentów z nadciśnieniem? Przede wszystkim, transdermalne podawanie walsartanu może znacząco zwiększyć jego biodostępność poprzez ominięcie efektu pierwszego przejścia w wątrobie. Ponadto, dzięki kontrolowanemu uwalnianiu, można by osiągnąć bardziej stabilne stężenie leku we krwi, potencjalnie zmniejszając wahania ciśnienia krwi. Wreszcie, metoda ta mogłaby poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów, eliminując konieczność codziennego przyjmowania tabletek.

Pomimo tych obiecujących wyników, badacze wskazują na pewne ograniczenia. Ilość leku, którą można załadować do DMNs, jest stosunkowo niska w porównaniu z plastrami transdermalnymi. Konieczne są również dalsze badania in vivo w celu oceny farmakokinetyki i potwierdzenia potencjału klinicznego systemu VAL-LP-DMNs.

To innowacyjne podejście do transdermalnego podawania leków może otworzyć nowe możliwości nie tylko w leczeniu nadciśnienia, ale również innych chorób przewlekłych wymagających regularnego podawania leków. Synergistyczne połączenie liposomów z rozpuszczalnymi mikroneedlami stanowi obiecującą strategię poprawy wyników terapeutycznych i komfortu pacjentów w porównaniu z istniejącymi formulacjami.

Podsumowanie

Naukowcy opracowali innowacyjny system transdermalny łączący rozpuszczalne mikroneedle (DMNs) z liposomami zawierającymi walsartan, stosowany w leczeniu nadciśnienia. System ten skutecznie zwiększa biodostępność leku, która przy tradycyjnym podawaniu doustnym wynosi jedynie 10-35%. Zoptymalizowane liposomy o rozmiarze poniżej 300 nm zostały zintegrowane z DMNs wykonanymi z alginianu sodu i hydroksypropylometylocelulozy. Badania wykazały, że przepływ transdermalny nowego systemu był o 185% wyższy w porównaniu z tradycyjnymi metodami. Testy potwierdziły bezpieczeństwo formulacji przy niskich stężeniach oraz skuteczne tworzenie mikrokanałów w skórze. Mimo pewnych ograniczeń, takich jak stosunkowo niska pojemność ładunku leku, technologia ta może znacząco poprawić skuteczność terapii nadciśnienia i zwiększyć komfort pacjentów.