Terapia skojarzona ARNI i rehabilitacji w leczeniu niewydolności serca po zawale

Jak nowe strategie wpływają na leczenie AMI?

Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) pozostaje jedną z głównych przyczyn hospitalizacji z powodu chorób serca, a wraz ze starzeniem się populacji i rosnącą częstością występowania cukrzycy, przewiduje się dalszy wzrost jego częstości. Co więcej, obserwuje się stały wzrost zachorowalności na niewydolność serca (HF) po przebytym AMI. Pacjenci po zawale doświadczają patologicznych zmian takich jak uszkodzenie mięśnia sercowego i nieprawidłowa adaptacja zachowanego miokardium, co prowadzi do remodelingu serca i znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z niewydolnością serca. AMI powoduje znaczący wzrost odsetka pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤ 40%, co wiąże się z istotnym wzrostem zachorowalności i śmiertelności z powodu niewydolności serca.

Czynniki indukujące remodeling serca są aktywowane w ciągu kilku godzin po AMI. Zmiany w obciążeniu mięśnia sercowego oraz zaburzenia układu neurohumoralnego zmieniają kształt i funkcję lewej komory, prowadząc do remodelingu serca. Głównym sposobem leczenia niewydolności serca po zawale mięśnia sercowego jest farmakoterapia. Tradycyjne leki obejmują beta-blokery, antagonistów receptora aldosteronu oraz leki z grupy ARB (antagoniści receptora angiotensyny II) i ACEI (inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę). Wcześniejsze badania wykazały, że inhibitory ACE mogą odwracać patologiczny remodeling strukturalny i zwiększać przeżywalność pacjentów z HF po AMI. Liczne dowody sugerują, że u pacjentów z AMI podwyższenie poziomu peptydów natriuretycznych oprócz hamowania układu renina-angiotensyna (RAS) może przynieść większe korzyści niż samo hamowanie RAS.

Pacjenci z HF odnoszą większe korzyści ze stosowania sakubitrilu/walsartanu (ARNI), który może poprawić jakość życia, złagodzić arytmię i regulować metabolizm. ARNI jest inhibitorem enkefalinazy/blokerem receptora angiotensyny II typu I, który jednocześnie hamuje enkefalinazę i blokuje działanie receptorów angiotensyny typu I. Badanie PARADIGM-HF oceniło skuteczność i bezpieczeństwo stopniowego zwiększania dawki ARNI do docelowej dawki 200 mg dwa razy dziennie u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Badania wykazały, że w porównaniu z enalaprilem, ARNI redukuje zdarzenia końcowe, takie jak zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacje z powodu HF. Wyniki badania nad pacjentami niereagującymi na CRTd w leczeniu HF za pomocą ARNI wykazały, że efekty wywołane przez ARNI mogą wpływać na mechanizmy epigenetyczne modulujące oraz na niepożądane odpowiedzi remodelingu serca na CRTd.

Czy wczesna rehabilitacja poprawia wyniki terapii?

Rehabilitacja kardiologiczna (CR) może zmniejszyć częstość występowania, śmiertelność i wskaźniki hospitalizacji z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z AMI powikłanym HF często we wczesnych stadiach polegają na odpoczynku w łóżku ze względu na ciężkość stanu. Jednak długotrwały odpoczynek w łóżku może prowadzić do zmniejszenia tolerancji wysiłku, zmniejszenia objętości krwi i powikłań zakrzepowo-zatorowych. Wczesna przyłóżkowa rehabilitacja kardiologiczna (faza I) może skrócić czas hospitalizacji i przyspieszyć powrót do codziennych czynności i zdolności wysiłkowej.

Badania pokazują, że terapia skojarzona dwoma lekami może zmniejszyć częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z AMI. Wcześniejsze badania koncentrowały się tylko na ARNI lub CR. Jednak wciąż brakuje badań dotyczących efektów łączenia CR i ARNI u pacjentów z HF po AMI. Obecnie istnieje stosunkowo niewiele badań analizujących, czy rokowanie u pacjentów z HF po AMI leczonych ARNI w połączeniu z CR jest lepsze niż przy zastosowaniu samego ARNI lub samej CR. Niniejsze badanie koncentruje się na terapii skojarzonej i dodatkowo ocenia jej skuteczność za pomocą testu wysiłkowego sercowo-płucnego (CPET).

Jak zaprojektowano badanie terapii skojarzonej?

Celem badania była analiza skuteczności klinicznej ARNI w połączeniu z CR u pacjentów z AMI powikłanym HF, aby dostarczyć dowodów klinicznych dla planu leczenia pacjentów z AMI powikłanym HF. Było to randomizowane badanie kontrolowane, w którym uczestnicy spełniający wszystkie kryteria włączenia i niemający kryteriów wyłączenia byli losowo przydzielani do grupy eksperymentalnej i kontrolnej w stosunku 1:1. Obie grupy otrzymywały standardowe leczenie. Grupa eksperymentalna była leczona sakubitrilem/walsartanem w połączeniu z rehabilitacją kardiologiczną, natomiast grupa kontrolna otrzymywała tylko sakubitril/walsartan.

Badanie zostało zatwierdzone przez Komisję Etyczną Szóstego Szpitala Afiliowanego Uniwersytetu Medycznego Guangxi (YLSY-IRB-SR-2021035) i przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badanie przestrzegało wytycznych CONSORT dotyczących raportowania badań randomizowanych i zostało zarejestrowane w chińskim rejestrze badań klinicznych (ChiCTR2400093772).

Do badania włączono pacjentów, którzy zostali zdiagnozowani z niewydolnością serca (HF) po ostrym zawale mięśnia sercowego (AMI) za pomocą elektrokardiogramu (EKG), byli w wieku 18 lat lub starsi i nie mieli nowego lub nawracającego bólu w klatce piersiowej w ciągu ostatnich 8 godzin. Kryteria wyłączenia obejmowały HF spowodowaną kardiomiopatią, zapaleniem mięśnia sercowego, ciężką arytmią, dysfunkcją mięśnia brodawkowatego, perforacją przegrody międzykomorowej i izolowanym tętniakiem komory. Wykluczono również pacjentów z rozwarstwieniem aorty, ciężkim zwężeniem zastawki aortalnej lub ciężką dysfunkcją wątroby i nerek, a także pacjentów z wcześniejszą niestabilnością hemodynamiczną lub wcześniejszym zawałem mięśnia sercowego.

Czy terapia skojarzona modyfikuje funkcję serca?

Obie grupy otrzymywały standardowe leczenie, takie jak diureza, leki przeciwpłytkowe, przeciwzakrzepowe, obniżające poziom lipidów i beta-blokery. Grupa kontrolna otrzymywała początkową dawkę 50 mg tabletek sakubitrilu/walsartanu (specyfikacja 100 mg dwa razy dziennie), podwajając dawkę w odstępach 2-tygodniowych, z maksymalną dawką nieprzekraczającą 400 mg/dobę. Oprócz leczenia kontrolnego, grupa eksperymentalna przeszła fazę I i fazę II rehabilitacji kardiologicznej pod nadzorem lekarza specjalisty. Faza I rehabilitacji kardiologicznej obejmowała pasywne ruchy stawów, takie jak zginanie palców stóp i grzbietowe zginanie stawu skokowego, które stopniowo zwiększały się do codziennych czynności i obejmowały trening mięśni wdechowych, ćwiczenia rehabilitacyjne, trening oporowy, trening równowagi, trening wytrzymałościowy i interwałowy trening aerobowy. Plan rehabilitacji fazy II obejmował ćwiczenia o umiarkowanej intensywności 3 razy w tygodniu przez 4 kolejne tygodnie, w tym ćwiczenia aerobowe o intensywności 40-60% rezerwy tętna, ćwiczenia oporowe i trening elastyczności.

Pierwszorzędowym punktem końcowym była wydolność krążeniowo-oddechowa mierzona za pomocą CPET. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały remodeling serca wykrywany przez NT-ProBNP i badanie ultrasonograficzne serca. U wszystkich uczestników oceniono CPET, NT-ProBNP i echokardiografię serca na początku badania i po 3 miesiącach. Oceniono funkcję lewej komory, w tym frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF), wymiar lewego przedsionka (LA) i wymiar końcowo-rozkurczowy lewej komory (LVD) za pomocą echokardiografii serca. Test CPET był wykonywany za pomocą testera MasterScreen CPX firmy German Yeger i obejmował fazy odpoczynku, rozgrzewki i ćwiczeń. Następnie doświadczony personel medyczny obliczał wskaźniki takie jak próg beztlenowy VO₂ (AT), szczytowe zużycie tlenu (VO₂ peak) i równoważniki metaboliczne (METs) na podstawie eksperymentów.

Jakie wnioski płyną z przebiegu badania?

Łącznie do analizy włączono 118 pacjentów z HF po AMI. Średni wiek wynosił 57,1 ± 11,3 lat, 89,9% pacjentów stanowili mężczyźni, 36,4% miało nadciśnienie tętnicze, a 22,9% – cukrzycę. Obie grupy były dobrze zrównoważone pod względem płci, BMI, historii palenia, statusu nadciśnienia tętniczego, statusu cukrzycy, cholesterolu całkowitego, trójglicerydów, kreatyniny, kwasu moczowego oraz liczby chorych naczyń.

Po leczeniu, u wszystkich pacjentów zaobserwowano poprawę funkcji serca w porównaniu do wartości wyjściowych. Wyjściowy poziom BNP wynosił 1253 (590, 2264), frakcja wyrzutowa 48,6 ± 10,0, VO₂ AT 13,57 ± 2,93, VO₂ peak 16,48 ± 3,71, a METS 4,81 ± 0,93. Po leczeniu, kontrolny BNP wynosił 310 (126, 1033), EF 54,8 ± 10,8, VO₂ AT 14,48 ± 3,25, VO₂ peak 19,48 ± 4,73, a METS 5,43 ± 1,07.

Nie było istotnej różnicy w VO₂ AT, VO₂ peak lub MET między grupą eksperymentalną a kontrolną na początku badania. Po leczeniu, VO₂ AT, VO₂ peak i METS w grupie eksperymentalnej były znacząco wyższe niż w grupie kontrolnej (wszystkie P < 0,05). Podobnie, nie było istotnej różnicy w BNP lub funkcji lewej komory między grupą eksperymentalną a kontrolną na początku badania. Po leczeniu, poziom BNP w grupie eksperymentalnej był znacząco niższy niż w grupie kontrolnej (P < 0,05). EF w grupie eksperymentalnej była większa niż w grupie kontrolnej, ale różnica nie była statystycznie istotna.

Po leczeniu, zmiany w EF, VO₂ AT, VO₂ peak i METS w grupie eksperymentalnej były znacząco większe niż w grupie kontrolnej (wszystkie P < 0,05). Jednakże nie było istotnej różnicy w BNP, LA (wymiar lewego przedsionka) lub LVD (wymiar końcowo-rozkurczowy lewej komory) między obiema grupami.

AMI jest główną przyczyną niewydolności serca. Głównym powodem jest utrata aktywnego miokardium po zawale mięśnia sercowego o dużym obszarze i remodelingu mięśnia sercowego, w który zaangażowane są różne czynniki neurohumoralne. Nasze badanie wykazało, że ARNI w połączeniu z CR może zwiększyć wytrzymałość wysiłkową i poprawić funkcję serca u pacjentów z HF po AMI. Jednakże wyniki nie wykazały znaczącej poprawy BNP w krótkim okresie. Podsumowując, te ustalenia wykazały skuteczność i bezpieczeństwo ARNI w połączeniu z CR u pacjentów z HF po AMI.

Tradycyjne leki “złotego trójkąta” – ACEI/ARB, beta-blokery i antagoniści receptora aldosteronu są głównymi lekami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca i zapobieganiu remodelingowi mięśnia sercowego po zawale mięśnia sercowego. Najnowsze badania pokazują, że ARNI jest lepszy od tradycyjnych leków ACEI/ARB w leczeniu niewydolności serca. U pacjentów z HF po AMI, ARNI może skutecznie poprawić funkcję serca i zmniejszyć częstość występowania poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie obserwacyjne wykazało, że ARNI może zwiększyć tolerancję wysiłku i poprawić wskaźniki wysiłku sercowo-płucnego mierzone po sześciu miesiącach obserwacji.

W naszym badaniu, w porównaniu z samym ARNI, połączenie ARNI z CR jest skuteczne i może lepiej poprawić funkcję serca. Pacjenci w grupie eksperymentalnej wykazali znaczącą poprawę NT-ProBNP i EF. Ponadto, poprawa wyników VO₂ AT, VO₂ peak i METS w grupie eksperymentalnej była znacząco większa niż w grupie kontrolnej. Badanie dotyczące terapii skojarzonej, w tym ARNI i CR, dla HF po AMI również wykazało, że terapia skojarzona może poprawić funkcję serca i zmniejszyć występowanie niepożądanych zdarzeń sercowych.

Nasze badanie wykazało, że istniała pewna poprawa poziomów NT-ProBNP u pacjentów z obu grup po leczeniu, ale nie było istotnej różnicy między obiema grupami. Może to być związane z wpływem otyłości, funkcji nerek i różnych metod detekcji na NT-ProBNP. Krótkoterminowa obserwacja z małą wielkością próby również ma wpływ. To badanie oceniło LVEF, LA i LVD pacjentów za pomocą echokardiografii. Wyniki wskazują, że po interwencji, LVEF grupy eksperymentalnej i grupy kontrolnej uległa poprawie. Grupa eksperymentalna wykazała większą poprawę niż grupa kontrolna. Terapia skojarzona znacząco poprawia funkcję pompy serca u pacjentów. Ale nie było różnicy w LA i LVD między obiema grupami. Terapia skojarzona nie odwraca znacząco funkcji remodelingu serca w krótkim okresie.

Badanie miało pewne ograniczenia. Było to badanie jednoośrodkowe z małą wielkością próby, a większe badania z dłuższym okresem obserwacji będą konieczne, aby potwierdzić te ustalenia. Przyszłe badania o dłuższym czasie trwania i wieloośrodkowej konstrukcji powinny zbadać wpływ leczenia na ten punkt końcowy.

Podsumowując, ARNI w połączeniu z CR ma dobry wpływ na pacjentów z HF po AMI i może poprawić funkcję serca oraz zwiększyć wskaźniki wysiłku sercowo-płucnego. Pacjenci z HF po AMI mogą odnieść korzyści z ARNI i CR, a terapia skojarzona powinna być rozpoczęta jak najwcześniej.

Podsumowanie

Przeprowadzone badanie kliniczne oceniało skuteczność terapii łączącej lek ARNI (sakubitril/walsartan) z rehabilitacją kardiologiczną u pacjentów z niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. W randomizowanym badaniu wzięło udział 118 pacjentów, podzielonych na grupę eksperymentalną (ARNI + rehabilitacja) i kontrolną (tylko ARNI). Po trzymiesięcznej terapii zaobserwowano znaczącą poprawę parametrów wydolnościowych (VO₂ AT, VO₂ peak, METS) w grupie otrzymującej terapię skojarzoną w porównaniu do grupy kontrolnej. Dodatkowo odnotowano istotne obniżenie poziomu BNP oraz większą poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory w grupie eksperymentalnej. Wyniki jednoznacznie wskazują, że połączenie ARNI z rehabilitacją kardiologiczną jest skuteczniejsze niż monoterapia ARNI w poprawie funkcji serca i wydolności fizycznej pacjentów. Badanie sugeruje, że terapia skojarzona powinna być wdrażana jak najwcześniej u pacjentów z niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego.

Bibliografia

Zhao Yan-Mei, Luo Jun-Ting, Pang Kai-Fang, Feng Ying, Tan Jian-Ping, Liu Ming and Lin Zhi-Hai. Clinical efficacy of sacubitril/valsartan combined with cardiac rehabilitation in patients with heart failure after acute myocardial infarction: a single-center randomized trial. BMC Cardiovascular Disorders 2025, 25(10), 766-83. DOI: https://doi.org/10.1186/s12872-025-04682-z.