Terapia skojarzona w CKD: sacubitril/valsartan z dapagliflozinem

Czy terapia skojarzona może zmienić przebieg zaawansowanej CKD u pacjentów bez cukrzycy?

Przewlekła choroba nerek (CKD) dotyka nawet 17% populacji ogólnej, a jej globalna średnia częstość występowania wynosi 13,4%. Pacjenci z zaawansowaną CKD, szczególnie ci bez współistniejącej cukrzycy, stanowią wyzwanie terapeutyczne – tradycyjne inhibitory układu renina-angiotensyna spowalniają progresję, ale powikłania sercowo-naczyniowe nadal dominują w strukturze zachorowalności i śmiertelności.

Chociaż badanie PARADIGM-HF wykazało, że sacubitril/valsartan redukuje śmiertelność sercowo-naczyniową u pacjentów z niewydolnością serca, wykluczono z niego chorych z eGFR poniżej 30 mL/min/1,73 m². Podobnie, korzyści nerkowe i kardiologiczne dapagliflozinu udokumentowano głównie u pacjentów z cukrzycą typu 2 i CKD. Brakuje jednoznacznych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej u pacjentów bez cukrzycy z zaawansowaną CKD.

Z tego powodu wielu klinicystów wciąż waha się przed włączeniem kombinacji sacubitril/valsartan i dapagliflozinu u pacjentów w zaawansowanych stadiach CKD. Niniejsze badanie miało na celu wypełnienie tej luki wiedzy poprzez ocenę skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej w tej grupie pacjentów.

Jak zaprojektowano badanie i kogo objęto obserwacją?

Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzono w jednym ośrodku (Affiliated Hospital of Qingdao University) od czerwca do grudnia 2024 roku. Do badania włączono dorosłych pacjentów (≥18 lat) z CKD bez cukrzycy, z eGFR w zakresie 25-60 mL/min/1,73 m², którym nowo przepisano sacubitril/valsartan. Pacjenci przyjmujący wcześniej inhibitory ACE przeszli 36-godzinny okres wypłukiwania, natomiast leczonych ARB przełączano bezpośrednio.

Uczestników podzielono na dwie grupy: Grupa A (n=65) otrzymywała sacubitril/valsartan w połączeniu z dapagliflozinem, Grupa B (n=59) – wyłącznie sacubitril/valsartan. Decyzje terapeutyczne, w tym włączenie dapagliflozinu, podejmowano indywidualnie przez lekarzy prowadzących na podstawie oceny klinicznej. Dawkowanie sacubitril/valsartan ustalano według stanu klinicznego pacjenta i dostosowywano w zależności od tolerancji i poziomu ciśnienia tętniczego.

Obserwację prowadzono przez 6 miesięcy, z wizytami kontrolnymi w 1., 3. i 6. miesiącu. Rejestrowano parametry życiowe (ciśnienie tętnicze, tętno) oraz wyniki badań laboratoryjnych (kreatynina, mocznik, białkomocz, potas). Pierwszorzędowym punktem końcowym były zmiany eGFR i poziomu białkomoczu, drugorzędowymi – zmiany ciśnienia tętniczego, stężenia potasu oraz częstość zdarzeń niepożądanych związanych z terapią.

Jak terapia skojarzona wpłynęła na funkcję nerek i białkomocz?

Po 6 miesiącach obserwacji eGFR w Grupie A zmniejszyło się z 36,35 (31,00-46,47) do 30,92 (25,38-35,38) mL/min/1,73 m² (p<0,001), podczas gdy w Grupie B spadek był znacznie większy – z 40,01 (30,12-45,86) do 25,42 (21,58-30,27) mL/min/1,73 m² (p<0,001). Różnica między grupami w tempie spadku eGFR była statystycznie istotna (p<0,001), co wskazuje na wyraźny efekt ochronny terapii skojarzonej.

Średnia zmiana eGFR wynosiła -6,82±5,39 mL/min/1,73 m² w Grupie A vs. -13,77±6,74 mL/min/1,73 m² w Grupie B (p<0,001). Oznacza to, że dodanie dapagliflozinu do sacubitril/valsartan zmniejszyło tempo spadku eGFR o około 50% w porównaniu z monoterapią.

Podobnie korzystne efekty zaobserwowano w zakresie białkomoczu. W Grupie A poziom białka w moczu zmniejszył się z 1,60 (1,20-2,29) g/dobę do 1,10 (0,80-1,53) g/dobę (p<0,001), podczas gdy w Grupie B redukcja była mniejsza – z 1,80 (1,30-2,30) g/dobę do 1,50 (1,20-1,97) g/dobę (p=0,036). Różnica między grupami była statystycznie istotna (p<0,001), co potwierdza dodatkowy efekt zmniejszający białkomocz po dodaniu dapagliflozinu.

„Nasze dane dostarczyły dowodów, że u pacjentów bez cukrzycy z zaawansowaną CKD leczenie kombinacją sacubitril/valsartan i dapagliflozin skutecznie kontroluje ciśnienie tętnicze, redukuje białkomocz, spowalnia spadek eGFR i nie zwiększa ryzyka zdarzeń niepożądanych” – piszą autorzy badania.

Czy terapia skojarzona zapewnia lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego?

Kontrola ciśnienia tętniczego stanowi kluczowy element postępowania w CKD. Badania wskazują, że ponad 60% dorosłych pacjentów z CKD bez dializoterapii ma współistniejące nadciśnienie, a docelowe wartości ciśnienia osiąga jedynie 30-65% chorych.

W niniejszym badaniu ciśnienie skurczowe w Grupie A zmniejszyło się z 149,03±21,23 mmHg do 128,83±11,27 mmHg (p<0,001), czyli o 20,20±18,59 mmHg. W Grupie B redukcja była znacznie mniejsza – z 148,80±18,64 mmHg do 142,14±15,55 mmHg (p<0,001), co daje spadek o 6,66±16,18 mmHg. Różnica między grupami była statystycznie istotna (p<0,001).

Ciśnienie rozkurczowe również uległo redukcji w obu grupach, choć różnice były mniej wyraźne. W Grupie A spadło z 79,00 (74,50-90,50) mmHg do 75,00 (68,50-81,00) mmHg (p<0,001), w Grupie B – z 78,00 (71,00-92,00) mmHg do 76,00 (71,00-85,00) mmHg (p=0,050). Różnica w zmianach ciśnienia rozkurczowego między grupami nie osiągnęła istotności statystycznej (p=0,050).

Mechanizm hipotensyjnego działania terapii skojarzonej wynika z uzupełniających się efektów obu leków. Sacubitril/valsartan antagonizuje układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) i układ współczulny, jednocześnie zwiększając poziom peptydów natriuretycznych, co promuje wydalanie moczu i sodu oraz rozszerzenie naczyń. Dapagliflozin z kolei redukuje wchłanianie zwrotne glukozy i sodu w kanaliku proksymalnym, co prowadzi do przejściowego zwiększenia diurezy i zmniejszenia objętości osocza.

Jakie są zagrożenia związane z terapią skojarzoną?

Pod względem bezpieczeństwa obie strategie terapeutyczne były ogólnie dobrze tolerowane. Najważniejszym parametrem wymagającym monitorowania okazało się stężenie potasu w surowicy. W Grupie A poziom potasu wzrósł z 4,28±0,59 mmol/L do 4,46±0,51 mmol/L (p=0,024), natomiast w Grupie B wzrost był większy – z 4,39±0,58 mmol/L do 4,78±0,60 mmol/L (p<0,001).

Istotnie, częstość hiperkaliemii (K≥5,0 mmol/L) była niższa w grupie otrzymującej terapię skojarzoną: 16,9% w Grupie A vs. 37,3% w Grupie B (p=0,010). Jest to zaskakujące odkrycie, biorąc pod uwagę, że oba leki mogą teoretycznie zwiększać ryzyko hiperkaliemii. Prawdopodobnie efekt natriuretyczny dapagliflozinu, który zwiększa wydalanie potasu przez aktywację mechanizmów w kanaliku zbiorczym korowym, kompensuje wpływ hamowania RAAS przez sacubitril/valsartan.

Rozkład hiperkaliemii według stopnia nasilenia:

• K 5,0-5,5 mmol/L: 13,8% (Grupa A) vs. 28,8% (Grupa B), p=0,041
• K 5,5-6,0 mmol/L: 3,1% vs. 3,4%, p=1,000
• K 6,0-6,5 mmol/L: 0% vs. 3,4%, p=0,224
• K ≥6,5 mmol/L: 0% vs. 1,7%, p=0,476

W całym okresie badania wystąpiło bardzo niewiele zdarzeń niepożądanych bezpośrednio związanych z lekami. Tylko jeden pacjent przerwał leczenie z powodu hipotensji, nie odnotowano objawów sugerujących niedociśnienie ortostatyczne. Dwóch pacjentów w każdej grupie wymagało dializoterapii z powodu gwałtownego pogorszenia funkcji nerek, jednak nie odnotowano żadnych zgonów w żadnej z grup.

Jakie mechanizmy odpowiadają za efekt renoprotektywny?

Odwrotna zależność między zmianami eGFR i potasu podczas leczenia sacubitril/valsartan i dapagliflozinem odzwierciedla odrębne mechanizmy działania obu leków. Dapagliflozin redukuje eGFR poprzez zwiększenie dostarczania sodu do kanalika dystalnego, aktywację sprzężenia zwrotnego kanaliko-kłębuszkowego i skurcz tętniczki doprowadzającej. To obniża ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe, chroniąc nerki. Jednocześnie obniża stężenie potasu we krwi poprzez zwiększenie ładunku ujemnego w świetle kanalika, co napędza wydzielanie potasu przez komórki główne w kanaliku zbiorczym korowym.

Z kolei sacubitril/valsartan hamuje RAAS, co może prowadzić do spadku eGFR i wzrostu stężenia potasu. Kombinacja obu leków może powodować stosunkowo duży ostry spadek eGFR w krótkim okresie. Jednak długotrwałe stosowanie może redukować kłębuszkową hiperfiltrację i pomagać utrzymać długoterminową stabilność funkcji nerek, spowalniając tempo długoterminowego spadku eGFR.

Efekt zmniejszający białkomocz wynika z kilku mechanizmów. Dapagliflozin promuje wydalanie sodu i redukuje ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe poprzez zwiększone dostarczanie sodu do kanalika dystalnego. Sacubitril/valsartan z kolei rozszerza działanie peptydów natriuretycznych i przeciwdziała negatywnym efektom gromadzenia się angiotensyny II. Połączenie tych mechanizmów prowadzi do synergistycznego efektu w redukcji białkomoczu.

Warto podkreślić, że w badaniu PARADIGM-HF grupa otrzymująca sacubitril/valsartan wykazała istotnie niższą częstość pogorszenia funkcji nerek, co sugeruje, że hamowanie neprylizyny może mieć efekt ochronny dla nerek. Niniejsze badanie potwierdza te obserwacje, pokazując, że dodanie dapagliflozinu do sacubitril/valsartan zapewnia dodatkowe korzyści nerkowe, które można przypisać połączonemu działaniu redukcji ciśnienia kłębuszkowego, zmniejszenia białkomoczu i poprawy hemodynamiki.

Co to oznacza dla codziennej praktyki nefrologicznej?

Wyniki tego badania mają istotne znaczenie dla postępowania u pacjentów bez cukrzycy z zaawansowaną CKD. Po pierwsze, kombinacja sacubitril/valsartan z dapagliflozinem może stać się opcją terapeutyczną w tej trudnej do leczenia grupie pacjentów, u których tradycyjne strategie często nie wystarczają do skutecznego spowolnienia progresji choroby.

Szczególnie istotne jest, że terapia skojarzona zapewnia trzy kluczowe korzyści jednocześnie:

• Spowolnienie tempa spadku eGFR o około 50%
• Większą redukcję białkomoczu
• Lepszą kontrolę ciśnienia tętniczego

przy jednoczesnym niższym ryzyku hiperkaliemii w porównaniu z monoterapią sacubitril/valsartan.

Dla klinicystów oznacza to możliwość optymalizacji terapii u pacjentów z zaawansowaną CKD (eGFR 25-60 mL/min/1,73 m²) bez cukrzycy, którzy dotychczas mieli ograniczone opcje leczenia. Należy jednak pamiętać o konieczności regularnego monitorowania funkcji nerek i stężenia potasu, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii.

Warto zauważyć, że mimo połączenia dwóch leków potencjalnie zwiększających ryzyko hiperkaliemii, obserwowano paradoksalnie niższą częstość tego powikłania w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. To może zachęcić klinicystów, którzy dotychczas wahali się przed włączeniem tej kombinacji z obawy przed zaburzeniami elektrolitowymi.

Ograniczeniem badania jest stosunkowo krótki okres obserwacji (6 miesięcy) oraz jednośrodkowy charakter badania z niewielką liczebnością próby (124 pacjentów). Dłuższe badania obserwacyjne będą konieczne do potwierdzenia długoterminowych korzyści i bezpieczeństwa tej strategii terapeutycznej. Niemniej jednak, prezentowane wyniki stanowią ważny krok w kierunku rozszerzenia opcji terapeutycznych dla pacjentów z zaawansowaną CKD bez cukrzycy.

Czy warto rozważyć terapię skojarzoną u pacjentów z zaawansowaną CKD?

Badanie dostarcza przekonujących dowodów, że kombinacja sacubitril/valsartan z dapagliflozinem stanowi skuteczną i bezpieczną opcję terapeutyczną dla pacjentów bez cukrzycy z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Terapia skojarzona istotnie spowalnia progresję dysfunkcji nerek, poprawia kontrolę ciśnienia tętniczego i redukuje białkomocz, przy korzystnym profilu bezpieczeństwa.

Kluczowym odkryciem jest zmniejszenie tempa spadku eGFR o około 50% oraz paradoksalnie niższe ryzyko hiperkaliemii w porównaniu z monoterapią sacubitril/valsartan. Te obserwacje mogą zmienić podejście klinicystów do leczenia tej trudnej grupy pacjentów, którzy dotychczas mieli ograniczone opcje terapeutyczne.

Wyniki wspierają zastosowanie tej podwójnej terapii jako potencjalnej opcji leczenia zaawansowanej CKD u pacjentów bez cukrzycy, szczególnie tych z eGFR w zakresie 25-60 mL/min/1,73 m². Konieczne są jednak dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić długoterminowe korzyści i trwałość efektu renoprotektywnego tego podejścia terapeutycznego.

Dla praktyki klinicznej oznacza to możliwość optymalizacji leczenia poprzez dodanie dapagliflozinu do sacubitril/valsartan u starannie wyselekcjonowanych pacjentów, przy zachowaniu regularnego monitorowania funkcji nerek i gospodarki elektrolitowej, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii.