Terapia SV w leczeniu niewydolności serca – przełom w redukcji arytmii

Czy terapia SV zmienia paradygmat leczenia HFrEF?

Badania wykazują, że terapia Sacubitril/Valsartan (SV) może znacząco redukować incydenty arytmii komorowych oraz interwencje urządzeń implantowanych u pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Monocentryczne, retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w Iranie objęło 181 pacjentów z HFrEF, u których zastosowano SV jako dodatek do standardowej terapii. Pacjenci byli obserwowani przez 12 miesięcy przed i po wprowadzeniu leczenia SV, co pozwoliło na bezpośrednie porównanie częstości występowania zdarzeń arytmicznych w obu okresach.

Niewydolność serca to złożony stan kliniczny charakteryzujący się niezdolnością serca do efektywnego pompowania krwi w celu zaspokojenia metabolicznych potrzeb organizmu. Oprócz typowych objawów, takich jak gromadzenie się płynów, duszność i przewlekłe zmęczenie, pacjenci z niewydolnością serca często doświadczają zaburzeń elektrycznych. Szacuje się, że około jednej trzeciej pacjentów ma bloki przewodzenia komorowego, podczas gdy około jednej trzeciej do 50% cierpi na migotanie przedsionków (AF). Ponadto, prawie połowa z nich może doświadczać przedwczesnych skurczów komorowych (PVC). Zarówno AF, jak i arytmie komorowe mogą prowadzić do poważnych powikłań, w tym zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z AF i nagłej śmierci sercowej wynikającej z utrwalonego częstoskurczu komorowego (VT) lub migotania komór (VF).

Jak przebiegało badanie u pacjentów z HFrEF?

Analizowano dane pacjentów z implantowanymi kardiowerterami-defibrylatorami (ICD) lub urządzeniami do terapii resynchronizującej z funkcją defibrylacji (CRT-D). Średni wiek badanych wynosił 63,39 ± 12 lat, z czego 36,5% stanowili mężczyźni. U 60,8% pacjentów wszczepiono ICD, pozostali posiadali CRT-D. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej terapię składającą się z maksymalnie tolerowanych dawek beta-blokerów, antagonistów mineralokortykoidów oraz inhibitorów SGLT2, do których dodano SV jako czwarty filar leczenia. Istotne jest, że pacjenci z ICD mieli >99% stymulacji komorowej, a pacjenci z CRT-D >95% stymulacji dwukomorowej, co pozwoliło zminimalizować wpływ obniżonej frakcji wyrzutowej lewej komory jako czynnika zakłócającego.

Z początkowej kohorty 315 pacjentów z HFrEF posiadających ICD lub CRT-D, którym przepisano SV jako dodatek do istniejącego leczenia, 113 pacjentów zostało wykluczonych z powodu przerwania leczenia. Trzydziestu dziewięciu pacjentów doświadczyło zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem, 28 pacjentów zostało ponownie przyjętych i hospitalizowanych z powodu opornej tachyarytmii komorowej, opornej arytmii i nawracających wyładowań ICD wymagających ablacji VT, dziewięciu pacjentów musiało zmienić swoje urządzenie z powodu błędów baterii, 16 pacjentów doświadczyło ostrego zawału mięśnia sercowego, 17 pacjentów zostało utraconych z obserwacji, a czterech pacjentów zmarło w okresie obserwacji.

Jakie efekty antyarytmiczne przynosi terapia SV?

Wyniki badania wykazały istotną statystycznie redukcję częstości występowania migotania komór (VF) po zastosowaniu terapii SV (7 vs 15 przypadków, p=0,025). Choć sama częstość częstoskurczu komorowego (VT) nie uległa znaczącej zmianie, łączny punkt końcowy obejmujący zarówno VT, jak i VF (VTVF) wykazał istotną redukcję (17 vs 24 przypadki, p=0,047). Szczególnie znaczącą poprawę odnotowano w zakresie konieczności interwencji urządzeń – zarówno stymulacji antyarytmicznej (ATP) (10 vs 14, p=0,043), jak i szoków (6 vs 14, p=0,041). Łączna liczba interwencji terapeutycznych zmniejszyła się z 24 do 10 (p=0,012).

Terapia SV wiązała się również z poprawą parametrów echokardiograficznych. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) wzrosła z 29,95 ± 9,61% do 31,66 ± 10,44% (p=0,033), natomiast wymiar końcoworozkurczowy lewej komory (LVEDD) zmniejszył się z 61,39 ± 9,56 mm do 59,51 ± 9,92 mm (p=0,047). Wyniki te sugerują korzystny wpływ SV na remodeling lewej komory, co może pośrednio przyczyniać się do zmniejszenia ryzyka arytmii.

Analizy regresji wykazały interesujące zależności między charakterystyką pacjentów a wynikami leczenia. Zaobserwowano istotną negatywną korelację między obecnością cukrzycy (DM) a częstością występowania VT (p=0,047), sugerując, że pacjenci z cukrzycą mogą doświadczać mniejszej liczby epizodów VT. Z kolei pozytywną korelację odnotowano między implantacją ICD a częstością VT (p=0,034). Klasa NYHA 4 wykazała pozytywną korelację z występowaniem VF (p=0,014). W odniesieniu do LVEDD, zaobserwowano istotną negatywną korelację z płcią męską (p=0,033), co sugeruje, że mężczyźni mogą doświadczać mniejszych zmian w wymiarze końcoworozkurczowym lewej komory w odpowiedzi na terapię SV.

Czy urządzenia implantowane wspierają leczenie SV?

Standardowe programowanie urządzeń było przeprowadzane u wszystkich pacjentów w uniwersyteckim laboratorium elektrofizjologicznym o dużej przepustowości. Programowanie ICD i urządzeń CRT było dostosowywane indywidualnie w oparciu o predefiniowane strefy częstości rytmu serca: strefa VF (≥ 200 uderzeń/min) z ATP podczas ładowania, a następnie wyładowania o wysokiej energii; strefa szybkiego VT (170-199 uderzeń/min) z wydłużonym wykrywaniem i ATP jako początkowym leczeniem; oraz strefa VT (< 170 uderzeń/min) głównie monitorowana, z wykorzystaniem ATP, jeśli wskazana była terapia. Algorytmy rozróżniania SVT były włączone we wszystkich urządzeniach. Energia pierwszego wstrząsu była ustawiona na maksymalną moc, a monitorowanie integralności elektrody było włączone.

Wyniki tego badania są zgodne z wcześniejszymi doniesieniami o potencjalnych właściwościach antyarytmicznych SV. Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzone przez Diego i wsp. wykazało, że pacjenci z HFrEF leczeni SV doświadczali mniejszej liczby epizodów częstoskurczu nadkomorowego (SVT), utrwalonego częstoskurczu komorowego oraz odpowiednich wyładowań ICD. Podobnie, badanie obserwacyjne Martensa i wsp. wskazało na przewagę SV nad tradycyjnymi inhibitorami ACE lub ARB w redukcji epizodów VT/VF i związanej z nimi potrzeby interwencji terapeutycznych.

Poza wpływem na arytmie, wcześniejsze badania na dużą skalę wykazały, że terapia SV jest również związana z niższymi wskaźnikami nagłej śmierci sercowej, głównej przyczyny śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca. Badanie PARADIGM-HF, przełomowe podwójnie ślepe randomizowane badanie kontrolowane, wykazało znaczącą 20% redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym nagłej śmierci sercowej i zgonów związanych z pogorszeniem niewydolności serca) przy porównaniu SV z enalaprilem. Dalsza analiza z badania PARADIGM-HF ujawniła, że terapia SV skutecznie zmniejszała wskaźniki nagłej śmierci sercowej zarówno u użytkowników ICD, jak i nie-użytkowników, oprócz poprawy ogólnej przeżywalności i przeżycia bez zdarzeń.

Jakie mechanizmy i ograniczenia kształtują efekty terapii?

Mechanizmy leżące u podstaw efektów antyarytmicznych SV pozostają przedmiotem badań. Sugeruje się, że SV może zmniejszać liczbę arytmii komorowych poprzez trzy różne szlaki: peptydu natriuretycznego typu B, angiotensyny II i bradykininy. Chociaż dokładny proces, dzięki któremu SV zmniejsza śmiertelność z powodu złośliwych arytmii komorowych, nie jest jeszcze w pełni wyjaśniony, kilka badań wskazuje na jego wpływ na zmniejszenie włóknienia serca jako kluczowy czynnik. SV wydaje się odgrywać pośrednią rolę ochronną przed zdarzeniami arytmicznymi poprzez modulowanie ekspresji genów ACE, GAV1, AGT, REN i ADRB2, które hamują przebudowę tkanki sercowej. Ponadto hamuje szlak układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS), skutecznie regulując objętość i napięcie naczyniowe.

SV wydaje się również wpływać na remodeling połączeń szczelinowych, które są istotne w generowaniu i utrzymywaniu arytmii sercowych, co może znacząco zmniejszyć arytmie komorowe związane z przerostem mięśnia sercowego. Ponadto, regulacyjne efekty SV na cav1 i TP53, ważne biomarkery inicjujące arytmię w szlaku miażdżycy, mogą być kluczowym czynnikiem w zmniejszaniu liczby tych niepożądanych zdarzeń.

Terapia SV wiązała się również ze znaczącą poprawą parametrów echokardiograficznych, przyczyniając się do lepszego rokowania pacjentów. Randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzone przez Desai i wsp. sugerowało, że pacjenci otrzymujący terapię SV doświadczali znaczącej poprawy parametrów echokardiograficznych, takich jak objętość lewego przedsionka, wskaźniki objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDVI), wskaźniki objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESVI) i stosunek E/e’ zastawki mitralnej w porównaniu do osób przyjmujących enalapril.

Badanie miało pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak grupy kontrolnej nieotrzymującej SV oraz ograniczoną liczbę uczestników, co może zmniejszać możliwość uogólnienia wyników na szersze populacje. Większość pacjentów nie osiągnęła optymalnej dawki SV z powodu objawowego niedociśnienia, co mogło wpłynąć na wyniki. Ze względu na 12-miesięczny czas trwania badania, autorzy skupili się na ocenie zdarzeń arytmicznych, które są łatwiej obserwowalne w krótkim okresie, nie oceniając istotnych punktów końcowych, takich jak śmiertelność lub krytyczne niepożądane zdarzenia kliniczne. Ponadto, brak konsekwentnego pomiaru pro-peptydu natriuretycznego typu B (pro-BNP) mógł wpłynąć na wspomniane odwrócenie remodelingu serca u badanych pacjentów.

Podsumowując, pacjenci przyjmujący SV jako terapię uzupełniającą doświadczyli znaczącego zmniejszenia arytmii sercowych, takich jak VTVF, a także mniejszej liczby interwencji klinicznych dla implantowanych urządzeń. Jednocześnie zaobserwowano istotną poprawę parametrów echokardiograficznych, które mogą służyć jako ważne kliniczne predyktory rokowania dla pacjentów z HFrEF. Wyniki te podkreślają potencjalne korzyści z włączenia SV do standardowej terapii u pacjentów z HFrEF i implantowanymi urządzeniami kardiologicznymi.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na grupie 181 pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) wykazało znaczące korzyści z zastosowania terapii Sacubitril/Valsartan. W okresie 12-miesięcznej obserwacji odnotowano istotną redukcję przypadków migotania komór oraz zmniejszenie częstości interwencji urządzeń implantowanych, zarówno w zakresie stymulacji antyarytmicznej, jak i szoków. Terapia przyczyniła się również do poprawy parametrów echokardiograficznych, w tym zwiększenia frakcji wyrzutowej lewej komory i zmniejszenia wymiaru końcoworozkurczowego. Mechanizm działania SV opiera się na modulacji szlaków peptydu natriuretycznego typu B, angiotensyny II i bradykininy, co prowadzi do zmniejszenia włóknienia serca i korzystnego remodelingu. Mimo pewnych ograniczeń badania, wyniki wskazują na potencjał SV jako skutecznego elementu standardowej terapii u pacjentów z HFrEF i implantowanymi urządzeniami kardiologicznymi.