Valsartan w leczeniu stenozy żył płucnych u dzieci – nowe możliwości terapii

Czy stenoza żył płucnych wymaga nowych strategii terapeutycznych?

Stenoza żył płucnych (PVS) u dzieci pozostaje istotnym wyzwaniem terapeutycznym, charakteryzującym się wysoką częstością nawrotów wymagających wielokrotnych reinterwencji (angioplastyka/stentowanie lub reoperacja), co znacząco zwiększa zachorowalność i śmiertelność. Nabyta postać PVS po chirurgicznej naprawie całkowitego nieprawidłowego połączenia żył płucnych (TAPVC) stanowi częstą przyczynę pediatrycznej PVS. Choroba w tej podgrupie pacjentów często postępuje w ciągu pierwszego roku po operacji, przy czym zwężenie rozprzestrzenia się do wewnątrzpłucnych żył, ostatecznie prowadząc do nadciśnienia płucnego i niewydolności prawej komory. Opracowanie terapii łagodzących postęp lub zapobiegających wystąpieniu choroby stanowi zatem ważną, niezaspokojoną potrzebę kliniczną.

Obecne dowody naukowe wskazują na hiperplazję neointymy charakteryzującą się odkładaniem miofibroblastów w pediatrycznej PVS, co stanowi podstawę dla terapii lekowych ukierunkowanych przeciwko proliferacji miofibroblastów. Rosnące zainteresowanie wzbudza stosowanie chemioterapii antyproliferacyjnej ukierunkowanej na podstawowe mechanizmy molekularne. Wcześniejsze badania sugerowały, że przemiana śródbłonkowo-mezenchymalna (EndoMT) z podwyższoną sygnalizacją TGF-β (transformującego czynnika wzrostu β) jest potencjalnym szlakiem związanym z proliferacją komórkową w rozwoju PVS. Hamowanie tego szlaku może być obiecujące w modyfikowaniu progresji choroby. W tym kontekście przeprowadzono badanie pilotażowe (NCT 02769130) w warunkach pediatrycznej PVS, oceniające wykonalność i bezpieczeństwo stosowania losartanu, leku blokującego receptory angiotensyny II typu 1 i hamującego aktywność TGF-β. Niestety, badanie zostało zawieszone z powodu wycofania losartanu. Dotychczasowe dane kliniczne potwierdzające skuteczność blokerów receptora angiotensyny (ARB) pochodzą głównie z badań przedklinicznych.

Jak zaprojektowano badanie valsartanu u dzieci?

W niniejszym jednoośrodkowym badaniu obserwacyjnym oceniano skuteczność wczesnego podawania valsartanu, leku blokującego receptory angiotensyny II typu 1 i hamującego aktywność TGF-β, u dzieci po operacji TAPVC. Badanie zostało zatwierdzone przez Shanghai Children’s Medical Center Institutional Review Board, a wszyscy rodzice wyrazili pisemną świadomą zgodę. Od 2016 roku ośrodek ustanowił program TAPVC, mający na celu zapewnienie protokolarnego algorytmu postępowania, obejmującego ocenę przedoperacyjną, standardową operację i pooperacyjną opiekę intensywną, ustrukturyzowany nadzór kontrolny oraz terminową reinterwencję w przypadku PPVS.

Badanie objęło 104 pacjentów z izolowanym TAPVC poddanych naprawie biventrikularnej w latach 2020-2021, z medianą wieku 38,7 dni (IQR 12,3-93,6). Nieprawidłowy powrót żylny był nadsercoowy u 44,2% pacjentów, sercowy u 31,7%, podsercoowy u 18,3% i mieszany u 5,8%. Przedoperacyjną niedrożność żył płucnych stwierdzono u 61,5% pacjentów, a 23% przeszło operację w trybie nagłym. Pacjentów podzielono na dwie grupy: otrzymujących valsartan (n=25) oraz grupę kontrolną (n=79).

Przed włączeniem valsartanu dokonywano starannej oceny przez starszego intensywistę kardiologicznego, uwzględniając: łagodniejszy stopień wsparcia hemodynamicznego (wskaźnik wazoaktywno-inotropowy <10 punktów), frakcję wyrzutową lewej komory ≥55%, brak konieczności dializy otrzewnowej, prawidłową funkcję nerek i wątroby, brak powikłań żołądkowo-jelitowych oraz zamknięte mostki. Dawka początkowa valsartanu wynosiła 1 mg/kg/dobę doustnie, z planowanym okresem leczenia 12 miesięcy. Dawkę zmniejszano do 0,5 mg/kg/dobę w przypadku stwierdzenia stężenia potasu w surowicy >5 mmol/l, objawowego niedociśnienia związanego z lekiem lub zmniejszenia szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej o 25% lub więcej.

Rutynową kontrolę po wypisie zaplanowano na 1, 3, 6, 9 i 12 miesiąc, a następnie co roku w celu badania fizykalnego, echokardiografii przezklatkowej i 12-odprowadzeniowego EKG. CTA wykonywano w celu oceny choroby, jeśli istniało podejrzenie PPVS stwierdzone w echokardiografii w połączeniu z objawami. Pacjenci, którzy otrzymywali terapię valsartanem, przechodzili dodatkową wizytę (2 tygodnie po wypisie). Badanie fizykalne i pobieranie próbek krwi do oceny bezpieczeństwa były wymagane w grupie valsartanu.

Jakie wyniki przynosi terapia valsartanem w PVS?

Kluczowym wynikiem badania było istotne zmniejszenie częstości progresji pooperacyjnej stenozy żył płucnych (PPVS) w grupie otrzymującej valsartan w porównaniu z grupą kontrolną (0% vs 19%, p=0,019). Analiza podgrupowa pacjentów poddanych reoperacjom wykazała lepszą wolność od progresji PPVS w grupie valsartanu niż w grupie kontrolnej (p=0,011). Spośród 4 pacjentów poddanych reoperacji w grupie valsartanu, 3 osiągnęło całkowite ustąpienie objawów, a u 1 rozwinęła się subkliniczna PPVS podczas ostatniej kontroli. Natomiast tylko 3 z 18 pacjentów poddanych reoperacji w grupie kontrolnej uzyskało wolność od progresji PPVS (1 miał całkowitą ulgę, 2 przeszło do subklinicznej PPVS). Z pozostałych 15 pacjentów, 2 zmarło wcześnie po reoperacji, a pozostałych 13 pacjentów miało tymczasową ulgę, ale ostatecznie rozwinęło progresję PPVS w ciągu mediany 2,7 miesiąca po reoperacji.

W podgrupie pacjentów z PPVS (n=27) zaobserwowano znaczący trend wzrostu prędkości przepływu w żyłach płucnych w ciągu 12 miesięcy po operacji w grupie kontrolnej w porównaniu z grupą valsartanu (p=0,014). Co istotne, prędkości przepływu w grupie kontrolnej osiągnęły wyższe wartości szczytowe około 3 miesiąca po operacji (2,25±0,50 vs 1,91±0,11 m/s, p=0,012), co wiązało się z większą liczbą zgonów w grupie kontrolnej w tej fazie (25% vs 0%).

Bezpieczeństwo i tolerancja valsartanu były dobre – żaden z pacjentów nie przerwał terapii z powodu działań niepożądanych. Tylko u jednego pacjenta z subkliniczną PPVS wystąpiło objawowe niedociśnienie po pierwszym podaniu valsartanu, co skutkowało zmniejszeniem dawki do 0,5 mg/kg/dobę, która była następnie dobrze tolerowana. Szczegółowe oceny, w tym badania fizykalne i badania próbek krwi podczas nadzoru kontrolnego w grupie valsartanu, nie wykazały istotnych działań niepożądanych.

Ogółem 18 pacjentów w grupie valsartanu nie rozwinęło PPVS podczas obserwacji i zakończyło przyjmowanie valsartanu po 1 roku pooperacyjnym. Spośród 7 pacjentów z PPVS, 4 przeszło reoperacje odpowiednio w 0,9, 1,5, 2,3 i 3,0 miesiącu pooperacyjnym, z czego 3 miało całkowitą ulgę zwężenia podczas kolejnych wizyt kontrolnych i zakończyło przyjmowanie valsartanu po 1 roku pooperacyjnym; pozostały pacjent przeszedł do subklinicznej PPVS i nadal otrzymywał valsartan podczas ostatniej kontroli. Pozostałych 3 pacjentów, u których rozwinęła się subkliniczna PPVS po początkowej operacji TAPVC, nadal było na terapii valsartanem podczas ostatniej kontroli.

Jakie mechanizmy i ograniczenia wpływają na skuteczność terapii?

Mechanizm korzystnego działania valsartanu może być związany z blokowaniem szlaku TGF-β, co hamuje proces EndoMT i neointimalną hiperplazję. Przypuszczalnie dysfunkcja śródbłonka wywołana bodźcem mechanicznym jest inicjującą cechą rozwoju PVS, co odpowiada postulacji, że mechanizm indukowany przepływem odgrywa rolę wyzwalającą w rozwoju i progresji choroby. Pojawiające się dowody podkreślają znaczenie bodźca mechanicznego w potencjowaniu naczyniowej EndoMT poprzez aktywację szlaku TGF-β. Badania na modelu świńskim PVS sugerowały, że zwężone żyły płucne wykazują pogrubienie błony wewnętrznej związane z EndoMT ze zwiększoną ekspresją TGF-β1.

Warto podkreślić, że terapia ARB nie może łagodzić ryzyka PPVS wynikającego z niedoskonałości chirurgicznej prowadzącej do ograniczenia zespolenia. Ponadto sama reoperacja, bez terapii farmakologicznej, może nie przynosić równoważnych korzyści w łagodzeniu progresji PVS, co sugerują gorsze wyniki w grupie kontrolnej. Potwierdza to pogląd, że anatomiczna rekanalizacja może być pomocna w tymczasowym złagodzeniu zastoju żylnego płucnego, ale nie wpływa na podstawową patofizjologię PVS, w której kluczową rolę odgrywają specyficzne receptory i szlaki.

Obecnie valsartan uzyskał regulacyjne zatwierdzenie do stosowania u dzieci i jest głównie stosowany u dzieci z nadciśnieniem, gdzie jego profil bezpieczeństwa został dobrze opisany. To badanie ma pewne potencjalne implikacje dla rozszerzenia jego stosowania poza wskazaniami w leczeniu pediatrycznej PVS. W szczególności można wywnioskować z naszych wyników, że młodsze niemowlęta z niedrożnym pozasercowym TAPVC wydają się być bardziej responsywnymi pacjentami. Dawkowanie (1 mg/kg/dobę) w tej serii mieści się w zalecanym zakresie (0,1-4,6 mg/kg/dobę) pochodzącym z kilku przełomowych badań valsartanu w populacjach pediatrycznych.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym nielosowy przydział do grup, możliwość wpływu niekontrolowanych czynników oraz stosunkowo małą liczebność próby. Ponadto wyniki mogą nie mieć zastosowania do pacjentów z pierwotną PVS, gdzie może występować złożona interakcja między czynnikami ryzyka (np. warianty genetyczne, stany związane z wcześniactwem) a czynnikami hemodynamicznymi. Nie można również wykluczyć, że warianty techniki wśród różnych chirurgów mogą zakłócać wyniki.

Podsumowując, wczesne podawanie valsartanu po operacji TAPVC jest skuteczne w łagodzeniu progresji nawracającej PVS i jest dobrze tolerowane u pacjentów pediatrycznych, co sugeruje możliwość jego klinicznego zastosowania u osób zagrożonych rozwojem nabytej formy PVS. W szczególności terapia ARB jako uzupełnienie reoperacji może odgrywać ważną rolę w multimodalnym leczeniu PVS. Konieczne są jednak dalsze, dobrze zaprojektowane badania randomizowane, aby potwierdzić długoterminową skuteczność i ustalić optymalne schematy dawkowania valsartanu w tej populacji pacjentów.

Podsumowanie

Badanie kliniczne przeprowadzone na grupie 104 dzieci po operacji TAPVC wykazało znaczącą skuteczność valsartanu w zapobieganiu progresji stenozy żył płucnych. W grupie leczonej valsartanem nie zaobserwowano przypadków progresji choroby, podczas gdy w grupie kontrolnej wystąpiła ona u 19% pacjentów. Lek był dobrze tolerowany, a jedynie u jednego pacjenta konieczne było zmniejszenie dawki z powodu objawowego niedociśnienia. Mechanizm działania valsartanu polega na blokowaniu szlaku TGF-β, co hamuje proces przemiany śródbłonkowo-mezenchymalnej i hiperplazję neointymy. Terapia okazała się szczególnie skuteczna u młodszych niemowląt z niedrożnym pozasercowym TAPVC. Mimo pewnych ograniczeń badania, takich jak nielosowy przydział do grup i stosunkowo mała liczebność próby, wyniki sugerują, że valsartan może stanowić przełom w leczeniu nabytej formy stenozy żył płucnych u dzieci.